瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗和安全性(GRID).doc

瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗和安全性(GRID).doc研究论文•Article瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗效和安全性(GRID):一项国际、多中心、随机、安慰剂对照、III期试验Efficacyandsafetyofregorafenibforadvancedgastrointestinalstromaltumoursafterfailureofimatinibandsunitinib(GRID):aninternational,multicentre,randomised,eDDemetri,PeterReichardt,Yoon-KooKang,Jean-YvesBlay,PiotrRutkowski,HansGelderblom,PeterHohenberger,MichaelLeahy,MargaretvonMehren,HeikkiJoensuu,GiuseppeBadalamenti,MartinBlackstein,AxelLeCesne,PatrickSchMilfski,RobertGMaki,SebastianBauer,BinhBuiNguyen,JianmingXu,ToshirouNishida,JohnChung,ChristianKappeler,IrisKuss,DirkLaurent,PaoloGCasali,onbehalfofallGRIDstudyinvestigators柳叶刀中文版2014年1月刊【摘要】背景在胃肠道间质瘤(GIST)患者中,迄今仅证实伊马替尼和舒尼替尼具有临床获益,但儿乎所有的转移性GIST患者最终都会对这些药物产生抵抗,并导致致死性的疾病进展。本研究的M的是在经伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后进展的转移性或无法手术切除的GIST患者中,评估瑞戈非尼的疗效和安全性。方法在17个国家的57家医院开展了此项III期试验。研究纳入了经组织学证实的转移性或无法手术切除的GIST,且Z前接受了伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的患者。采用计算机生成的随机序列和交互式语音应答系统按照2:I的比例随机分配[预分配区组设计(区组大小为12),并根据Z前的治疗方案及地区进行分层]患者接受瑞戈卄尼l60mg/d或者安慰剂治疗(4周为一周期,前3周用约),两组均同时接受最佳支持治疗。治疗分组对赞助者、受试者和研究者均设盲。主要终点为无进展存活期(PFS)o疾病进展时,安慰剂组患者可交义进入瑞戈非尼组,开放标记。采用意向性治疗分析。。结果2011年I月4日至2011年8月18日,共筛选240例患者,199例患者被随机分配至瑞戈非尼组(n二133)或安慰剂组(n=66)o数据截止期为2012年1月26日。根据独立、(~),(";,95%~;P<)o疾病进展后,56例(85%)安慰剂组患者交一义进入瑞戈非尼组。瑞戈非尼组和安慰剂组分别有130例(98%)和45例(68%)患者出现药物相关不良事件。瑞戈非尼相关最常见的3级或3级以上不良事件为高血压(31/132,23%)、手-足皮肤反应(26/132,20%)和腹泻(7/132,5%)o结论本研究显示,在经标准治疗后疾病仍进展的转移性GIST患者屮,与安慰剂相比,口服瑞戈非尼能显著延长PFS。到日前为止,本研究是在此类高度难治性人群屮显示了激酶抑制剂获益的首项临床试验。基金拜耳医约保健有限公司。引言胃肠道间质瘤(GTST)是起源于胃肠道的最常见的肉瘤。世界范围内的年发病率约为10/100万⑴,相应的,欧洲每年的新发病例至少有8000例。疾病早期可通过手术切除,但超过40%的病例会复发或发生转移⑵。细胞毒性化疗虽然对一些:'IE型的肉瘤有作用,但对转移性GIST无效[3-4]0分了病理生理学研究阐释了GIST是一种由基因突变驱动的癌症,由此发展出了激酶抑制剂靶向治疗,并彻底改变了GIST的治疗选择和临床结局[5]。约85%的GIST是由原癌基因KIT的功能获得性突变导致的[6],基因KIT可编码酪氨酸激酶受体。这些突变可导致K1T细胞内信号途径的组成性、配体依赖性激活[1,7-8]。约8%的转移性GTST,其相关的功能获得性突变发生在结构类似的酪氨酸激酶受体基因PDGFRA上,该基因编码血小板源性生长因了受体a[6,8-9]。其他一些罕见的GIST亚型没有表现出KIT或PDGFRA突变,(SDII)复合体亚单位[9]的基因突变导致的。伊马替尼一种针对KIT、PDGFRA和ABL的选择性酪氨酸激酶抑制剂,无论是