肿瘤靶向治疗.doc

2015ASCO:肿瘤靶向治疗耐药的最新研究进展医谷09-1111:132015年美国临床肿瘤协会(ASCO)年会上,三位肿瘤靶向治疗领域的专家以专题方式介绍了乳腺癌、肺癌和结直肠癌治疗中的耐药现状与应对策略。肿瘤耐药的分类肿瘤可以通过多种方式耐药,也可以划分为不同的种类。一种分类方式是根据药物响应性可以将肿瘤耐药划分为两大类,原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指肿瘤对药物自始至终均无反应,获得性耐药是指治疗初期患者对靶向治疗响应良好,后期响应性降低。另一种分类方式,根据肿瘤对靶向治疗的耐药机制将肿瘤耐药划为三大类。通路冗余:在靶向治疗时,信号通路仍可以保持激活状态。规避通路:在信号通路被靶向治疗阻断后,细胞可以开启另一条替代性信号通路。通路再激活:在信号通路被抑制性治疗阻断后,细胞可以通过下游受体突变,将信号通路再次激活。活检是检验真理的唯一标准在探讨肿瘤耐药前,需要强调一点:活检在肿瘤耐药控制中起了重要作用。只有对耐药时的肿瘤样本进行连续的组织学分析,我们才能更好地了解靶向治疗获得性耐药的临床作用机制。通过活检分析,可以确定进展性病变组织的耐药机制,从而为患者设计针对性解决方案。乳腺癌抗HER2治疗的耐药人上皮生长因子受体2(HER2)是乳腺癌靶向治疗的一个重要分子靶标。接近15%-20%的乳腺癌样本高表达HER2,该受体可以激活下游信号通路,改变转录和翻译水平,从而促进细胞增殖和转移、凋亡抵抗。因此,HER2是乳腺癌治疗的一个常见靶点。第一个获批的抗HER2药物是单克隆抗体—曲妥珠单抗(Trastuzumab),该抗体可以与HER2的细胞外结构域结合。基于其理论性作用机制,曲妥珠单抗获批后主要用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌,还可以与化疗结合使用。TGN9831临床试验的对接分析结果显示,相比接受标准化疗的患者,接受曲妥珠单抗和标准化疗患者的无病生存期显着延长。另外,其他多项研究也验证了曲妥珠单抗的临床效益。然而,一些患者在接受曲妥珠单抗治疗后出现肿瘤复发。因此,研究人员开始着手研究抗HER2治疗的耐药机制。曲妥珠单抗是HER2/HER2同源二聚体化的有效抑制剂,但不是异源二聚体化的有效抑制剂。。大量临床前试验结果显示,HER2通路的多点抑制可以改善抗HER2治疗的效果。CLEOPATRA试验将HER2双抑制(同源/异源二聚体)推到了HER2阳性转移性乳腺癌治疗的最前线。在该研究中,乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗+多西他赛(Pertuzumab)、曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗(Pertuzumab)治疗。研究结果显示,相比曲妥珠单抗,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗可以显着改善患者的生存期,总生存期延长16个月。该研究有力地证明了,将HER2双抑制与化疗结合时转移性癌症治疗的首选方案。NEOSPHERE试验同样验证了抗HER2双抑制治疗的临床效益。在该研究中,将HER2阳性乳腺癌患者随机分为四组,标准化疗+曲妥珠单抗、标准化疗+帕妥珠单抗、标准化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(双抑制治疗组)、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。结果显示,双抑制治疗组患者的完全缓解率是单抑制治疗组(标准化疗+曲妥珠单抗或帕妥珠单抗)的两倍。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗组的完全缓解率接近17%,表明着两种靶向