支气管镜介入治疗用抗结核药物缓释剂的研究.pdf

密级: 学校代码:10075
分类号: 学号:20101642



医学硕士学位论文


支气管镜介入治疗用抗结核药物缓释剂的研究






学位申请人: 洪洋
指导教师: 陈冬志教授
学位类别: 医学硕士
学科专业: 药理学
授予单位: 河北大学
答辩日期: 二○一三年五月
Classified Index: CODE: 10075
.: NO: 20101642

A Dissertation for the Degree of

Study on Anti-Tuberculosis drug delivery
agents for Bronchoscopic Interventional
Therapy




Candidate: Hong Yang
Supervisor: Professor Chen Dongzhi
Academic Degree Applied for: Master of Medical
Specialty: Pharmacology
University: Hebei University
Date of Oral Examination: May,2013
中文摘要
中文摘要

耐药结核病的产生给结核病的治疗带来了新的难题,使常规的治疗手段很难达到
满意的治疗效果。支气管镜介入治疗是一种可直视病灶局部的靶向治疗方式,其投递
药物多为口服或静脉真溶液药物或凝胶药物,虽然靶向性强、药物剂量控制准确,但是
药物的缓释效果差,肺内的呼吸挤压还会阻碍凝胶药物向远端注入,影响治疗效果。
因此本课题选择水溶性药物环丙沙星作为研究对象,开发其缓释微粒,作为支气管镜
介入治疗用专属药物。
本研究以壳聚糖作为药物载体,环丙沙星作为研究药物,应用乳化交联法制备环
丙沙星壳聚糖微球,并对其粒径、粒径分布、载药量、包封率、通透性、降解度、肺
部滞留性,缓释性,安全性等方面进行评价,进而评估其经支气管镜介入给药的可行
性,以期达到抗结核药物环丙沙星肺部缓慢持续释放,减少给药次数,提高患者顺应
性的目的。
第一部分:环丙沙星壳聚糖微球的制备及体外释放初步研究
制备支气管镜介入治疗用环丙沙星缓释微球,并通过考察环丙沙星壳聚糖微球多
种影响因素,并对其表征及理化性质进行评价,筛选出适合支气管镜介入治疗用处方
工艺。以戊二醛作为交联剂,采用乳化交联法制备环丙沙星壳聚糖缓释微球,正交实
验设计筛选处方工艺,并应用扫描电镜、激光粒度仪、UV 等检测手段对其形态、粒
径、载药量、包封率及恒温条件下体外释放度等指标进行测定。制备的环丙沙星壳聚
糖微球球型完整,球体光滑,粒度分布均匀符合正态性分布,80%以上的微球粒径大
小 120-160μm,平均粒径(±)μm,平均载药量(±)%,平均包
封率(±)%。该微球能顺利通过 7 号针头,可经支气管镜介入导管顺畅注
射。在恒温条件下,壳聚糖微球缓释时间可达到 48h,较明显的延缓了水溶性药物的
释放时间。
第二部分:环丙沙星壳聚糖多重交联微球的制备及体外评价
为了更有效的延缓环丙沙星药物的释放时间,选取非离子型表面活性剂乙基纤维
I
中文摘要
素作为辅料,制备环丙沙星壳聚糖-乙基纤维素多重交联微球。采用乳化交联法制备
多重交联微球,以体外释放度作为主要参考指标,通过正交实验结果优化处方,综合
考察该处方工艺制备的多重交联微球,对其体外释放度、体外降解度等情况进行评价。
对处方条件下制备的壳聚糖缓释微球的形态、粒径分布、Zeta 电位等指标进行检测,
评定该多重交联微球的表征。制备 3 批壳聚糖载药微球,呈肉眼颗粒状,光镜观察球
型圆整,黏连较少,电镜观察球体表面光滑,但存在少量褶皱;粒度分布均匀,平均
粒径(±)μm,平均 Zeta 电位值为(±)mV;在恒温条件下,多重
交联微球缓释时间可达到 144h,较普通壳聚糖微球表现出更出色的缓释效果,更加明
显的延缓了水溶性药物的释放时间,为接下来的体内实验提供了研究依据,更进一步
的达到了支气管镜介入给药后靶向缓释的研究目的。
第三部分:缓释系统体内生物相容性及安全性的初步研究
综合考察该处方工艺制备的载药微球,需对其药效学、药动学及毒理学指标进行
评价。通过兔肺内注入载药微球,考察 2 周内不同组别兔体温、进食、活动性等方面
的变化,发现兔没有表现出明显