麻醉学研究生开题报告.doc

大连大学研究生学位论文开题报告学号:姓名:导师姓名:研究方向:羟考酮的药效学与药代动力学论文题目:羟考酮对小鼠全脑缺血再灌注损伤干预效果的影响院(系):麻醉学系入学时间:2007年9月5日开题时间:2008年11月5日二○〇八年十一月五日学位论文开题报告评审表姓名导师姓名第一次开题专业麻醉学所属院(系)麻醉学系类别□博士√□硕士□硕博连读论文选题题目名称不同时间甘露醇脱水对小鼠脑缺血再灌注损伤干预效果的影响性质(√)基础理论研究()应用性研究(√)开发性研究()类别(√)国家项目()合作项目()省(部)项目()自选项目(√)其它项目:姓名职称工作单位及职务签字组长评审组成员总成绩票同意票不同意综合分均分:评审意见(含:选题意义;实验条件;技术方案可行性;研究计划合理性等)评审组长签字:年月日注:一半以上不同意或评价综合分低于C+(70分)者,必须重新开题一、立论依据(包括研究意义、国内外研究现状分析,并附主要参考文献及出处)研究意义临床麻醉中各种原因引起围术期的心肺功能受损,如心跳骤停、急性呼吸道梗阻等,都会不同程度的存在脑缺血再灌注损伤。~,~[1]。急救过程中,脑复苏环节是保证远期复苏效果的关键。现阶段大多数对脑缺血再灌注损伤干预措施的研究集中于缺血再灌注损伤发生前的预处理,报道对脑缺血再灌注损伤有预防作用的涉及地氟烷[2]、异氟烷[3]、异丙酚[4]、氯胺酮[5]等等众多临床常用药物。由于临床意外难以预见,及在脑缺血再灌注后死亡细胞和凋亡细胞的不可逆性,预处理的思路常常无助于临床意外中对脑损伤的治疗。我们认为改善缺血再灌注后脑的功能,应该积极关注脑缺血再灌注后的变性神经元,建立稳定,可靠,适用于对脑缺血再灌注损伤后变性神经元救治实验的动物模型具有探索价值。羟考酮主要作用部位是中枢神经系统,其次是平滑肌,其药理作用主要是镇痛,其他还包括镇咳、缩瞳、恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制、胃肠蠕动降低等。研究认为羟考酮的镇痛作用可能与μ、κ受体有关,尽管其精确作用机制现在还不明确,但现已确定羟考酮产生呼吸抑制是通过直接作于脑干呼吸中心,其镇咳是通过直接作用于髓鞘咳嗽中心而起作用。羟考酮精神依赖性的形成与纹状体多巴胺释放量增加有关。(二)国内外研究现状1脑缺血再灌注损伤的机制一般认为在生理情况下,神经元以氧化磷酸化的方式提供足够的ATP维持细胞的正常代谢活动。缺血时,氧和葡萄糖供应停止,能量代谢先受累,此时神经元以无氧酵解的方式可提供少量ATP以维持细胞完整性。但由于无氧酵解过程中产生过量乳酸,使细胞酸中毒,而神经递质的合成、释放和摄取均受PH的影响,因而神经元的功能遭到破坏。例如能量障碍引起Na+丢失,使突触前膜去极化,导致兴奋性神经递质谷氨酸释放增加,又由于酸中毒使谷氨酸摄取受阻,突触隙内有谷氨酸堆积,通过大量激活其NMDA受体,致Ca2+内流增加,胞内钙超载,但此时依赖能量的离子泵Ca2+受损,无法将Ca2+排出胞外,细胞内过量的Ca2+引发一系列生化反应,如自由基及过氧化物生成,细胞因子释放及炎症反应等,最终造成对神经元的损害,但其中许多环节尚未阐明,有待更多学者的进一步研究。[6]2目前关注的脑保护的方法有:低温[7];麻醉药物的应用(包括吸入麻醉药、静脉麻醉药及某些局麻药)[8];血液稀释;离子通道阻滞药、自由基和脂质过氧化酶抑制剂[9];预处理,包过药物预处理和缺血预处理[10];中药参附注射液、川穹嗪等[11]3羟考酮与脑缺血再灌注损伤正常时海马结构包括:连合前海马、灰被、束状回、海马、齿状回以及下托。海马可分为四个区:CA1:海马水平部的背内侧部分和垂直部的后内侧部分;CA2:海马水平部的背外侧部分和垂直部的前外侧部分;CA3:海马水平部的腹外侧部分和垂直部的前内侧部分;CA4:冠以齿状回的部分,即齿状回的多形细胞层。从海马的脑室面向海马沟观察,可见下列层次:室管膜层、槽层、多行细胞层、椎体细胞层、辐状层、腔隙层和分子层;再向外则是齿状回的分子层、颗粒层和多行细胞层。正常海马CA1区2-3层锥体细胞,胞体短径10-20μm,长径20-30μm,细胞排列紧密,层次分明,核大而圆,核膜完整,核仁清晰,核染色质均匀[12]。国内有报道沙土鼠缺血再灌注后CA1区多数神经元变形坏死,表现细胞肿胀,胞浆内形成空泡,核呈不规则固缩,深染等,甘露醇治疗组仅有个别神经元变性坏死。可见从形态学角度说明甘露醇有神经元保护作用。但这方面小鼠的实验报道不多。4目前常见的全脑缺血动物模型:(1)双动脉阻断法(同时阻断双侧颈总动脉和基底动脉)[13](2)三动脉阻断法(同时阻断双侧颈总动脉和基底动脉)[14](3)四动脉阻断法(同时阻断双侧的颈总动脉和椎动脉)[15]三动脉阻断法和四动脉阻