实验动物标书-大鼠铅中毒.doc

1不同类型铅中毒大鼠模型的地神经系统毒性(学忆障碍)机制比较研究摘要大量的地流行病学调查和研究表明,,铅中毒可诱发肾脏、神经系统、造血系统损伤,,特别是对脑发育的地影响备受关注,,大家公认为发育大脑更容易受到铅的地损害,,国内外有许多关于铅中毒对脑发育影响机制研究,,但其物质基础如何,,仍未完全明确。.铅中毒对成熟大脑影响的地报道相对较少,,有关铅中毒对发育大脑和成熟大脑影响的地机制差异并没有系统报道。.本次实验采用幼年和成年的地大鼠以腹腔注射和自由饮用醋酸铅溶液的地方式给药,,分别选用幼年和成年大鼠分别建立了l急性和慢性铅中毒模型,,造模成功后,,进行水迷宫实验,,了l解大鼠的地记忆和识别能力,,处死大鼠后,,采用病理和免疫组化方法,,研究不同类型铅中毒大鼠中枢神经系统的地神经元、星状胶质细胞的地生长情况,,了l解神经元环路的地变化情况。.采用原子吸收测定、生化试剂测定、酶联免疫法方法和分子生物学技术研究中枢神经系统的地氧化和抗氧化防御系统,,了l解活性氧的地产生情况和氧化应急的地损伤情况,,同时分析脑组织中钙离子代谢、多种激酶的地活性及主要神经递质和信号分子的地变化情况,,了l解铅中毒对大脑内的地代谢和信息传递的地影响。.通过一系列实验对不同类型铅中毒大鼠的地行为学,,解剖组织学、代谢学和信息学等多方面比较,,寻找两种大鼠铅中毒模型的地差异,,进行有关指标的地进一步研究,,寻找可能的地新机制,,为铅对中枢神经系统的地毒性机制进一步研究提供理论支持,,同时为排铅药物筛选研究提供实验基础。.铅中毒,,大鼠,,大脑,,中枢神经系统。.2不同类型铅中毒大鼠模型的地神经系统毒性(学忆障碍)机制比较研究一、项目可行性报告(一)立项的地背景和意义铅对环境的地污染日益加剧,,,随着我国的地社会经济发展,,特别是汽车保有量和房屋装修业的地迅速增加,,每个城市都面临环境中的地铅负荷不断上升的地危险,,而铅可通过皮肤、呼吸道、消化道进入人体,,诱发肾脏、神经系统、造血系统损伤[1]。.1999年8月全调查,,%的地儿童血铅水平超过100g·dL-1。.也就是说,,我国城市儿童中有约40%左右受到铅中毒的地威胁[2]。.近年人们生活条件提高了l,,但铅中毒事件任然严重,,国内外常常报道铅超标或中毒的地事件[3,4],美国、加拿大等均报道交通警察血铅超标严重[4]。.浙江省近年不同地方报道中毒的地事件,,2005年浙江中部的地东阳、兰溪、永康、义乌、浦江、绍兴等市县的地锡箔产业的地大量从业人员和上千名儿童发生铅中毒事件,,2011年在浙江台州和德清的地电池生产厂引起周围数百位居民铅中毒事件。.由此可见,,铅中毒已经是比较严重的地社会问题,,探索铅中毒的地毒性机理,,研究防治措施和筛选相关药物有非常重要的地现实意义。.在铅中毒对人体的地危害方面,,研究发现[5-6],,铅能引起贫血,,脑发育、肝、肾功能损害,,降低免疫功能,,致癌等作用。.其中对脑的地影响最为严重,,由于脑是铅最敏感的地器官,,微量铅即可引起神经系统的地功能障碍,严重中毒可引起中枢神经细胞退行性改变,,导致脑病,,儿童可导致智力低下,,认知缺陷[5],,因此,,铅中毒的地很多深入研究是关于脑部的地毒性损害。.铅对脑的地损害集中在一些特殊的地区城。.最首要的地部位包括大脑皮质3的地额前区,,海马回和小脑。.这些区域的地神经元如颗粒细胞和小球周细胞等主要参与学忆,,而在这些区域的地胆碱能系统中重要的地神经环路,,如隔-海马、斜角带-嗅球、Meynert基底核(NBM)-新皮层等具有维持正常的地学忆功能[7-8]。.星状胶质细胞参与维持正常的地学忆功能[9]。.铅中毒的地一些特征性的地临床表现有可能正是与这种特殊的地解剖部位的地特点密切相关。.如大脑皮质额前区的地损伤可以引起认知功能的地损害,,并可引起进行性的地注意力分散[10]。.大量研究显示[11],,铅引起氧化应急损伤,,一方面铅作为氧自由基的地启动剂而诱发氧自由基的地产生,,铅通过线粒体产生活性氧,同时还可抑制氧自由基的地清除酶(SOD,,CAT)活力,,使血,,肝和脑中MDA含量增高。.另一方面铅作为琉基的地亲合物质易于与含疏基的地酶(GSHPx,,G6PD,,GR)或物质(GSH)结合而使相应酶活力下降和琉基耗竭,,因此使机体的地抗氧化能力下降,,进一步增强脂质过氧化的地毒理效应。.Yiin和Lin等人的地研究证明[12],,铅能显著增加油酸,,亚油酸和花生四烯酸中MDA的地含量,,且脂肪酸中双键数目越高,,其相应体系中MDA含量也越高。.铅能诱导花生四烯酸的地聚集,,从而增加细胞膜脂质过氧化的地敏感性[13]。.铅在体外能与磷脂双分