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甘肃医药年第卷第期
· 博士后研究·
中医药与自杀基因疗法结合治疗肝癌的思路
王昌俊刘友章许鑫梅
广州中医药大学附属第一医院消化科广东广州
肝癌的发生和演进是典型的多因素肝炎病毒慢或酵母的一种酶,哺乳动物中没有这种酶,它能将对哺
性感染%黄曲霉素暴露,过量饮酒和遗传性肝乳动物无毒的一氟胞嘧啶一转化为有毒的一氟
病肝硬化等多基因和多阶段、多途径、和尿嘧啶一,从而杀伤肿瘤细胞。
途径等的复杂过程,“旁观者效应”杀伤未转染细胞从理论上讲,
果,其中因遗传学、表遗传学改变引起的原癌基因的活自杀基因疗法要求自杀基因必须转移至每个肿瘤细胞
化和抑癌基因的灭活,是癌变的中心生物学过程。肝细才能将肿瘤彻底清除,因此需要较高的基因转染效率,
胞癌变到形成肝肿瘤的发生是一个多阶段、多步骤、由在操作上很难达到。然而,研究表明不仅转染有自杀基
多个基因参与的复杂过程。目前研究较多的肝癌基因因的细胞可被前体药物杀死,而且与其邻近的未转染
疗法主要有自杀基因疗法、免疫基因疗法、抑癌基因疗细胞亦可被杀死,这种现象称“旁观者效应”
法、反义基因疗法等。原癌基因的激活,抑癌基因的失,。在基因转染效率不可能大幅度提高的情况
活,并不是单个发生的,因此纠正某一突变基因逆转恶下,探讨如何能提高旁观者效应则有可能为自杀基因
性转化似乎是不可能的。即使某一基因的突变可能在治疗提供一条新思路。旁观者效应显著地扩大了自杀
癌变的过程中起至关重要的作用,通过抑制阻断癌基基因杀伤肿瘤细胞的能力,在一定程度上弥补了当前
因的表达或者替代、恢复抑癌基因的功能可逆转恶性基因转染效率低的问题。
转化或诱导凋亡,然而存在的巨大难题是我们不可能“旁观者效应”的作用机制:
把治疗基因转导人每个带有突变基因的肿瘤细胞。因①缝隙连接。转染自杀基因的细胞产生的杀伤性
而,用非纠正基因加强对靶细胞肿瘤细胞的杀伤力成物质通过细胞问的缝隙连接传递到临近细胞,引起肿
为较受重视的研究领域。目前可用作杀伤肿瘤细胞的瘤细胞死亡,这种现象又称之为“死亡之吻”
基因治疗:一种是问接的杀伤即通过转染免疫调节基。基因系统的前药代谢产物如磷酸化的
因,激活免疫系统识别肿瘤抗原,从而导致免疫介导细通过细胞间的缝隙连接,从转染细
胞杀伤。另一种是直接的杀伤即把自杀基因转染入肿胞传递到临近的未转染细胞。缝隙连接需要转染基因
瘤细胞。由于免疫因素的多重性和复杂性,前者研究进的细胞与临近细胞的直接接触。将细胞之间用一定大
展缓慢,而后者——自杀基因疗法,因作用直接、精巧、小的滤膜隔开,就不能形成缝隙连接,旁观者效应就观
存在着强杀伤肿瘤作用,越来越受到重视,是为肝癌基察不到。缝隙连接是细胞与细胞之间的通信通道,该通
因治疗研究的热点。道是由一类称为连接子,的蛋白质构成。旁
自杀基因作用机理观者效应的程度与“缝隙连接介导的细胞间通讯”
.直接杀伤转染有自杀基因的细胞自杀基因系统,的
直接杀伤转染细胞的基本原理是:将自杀基因导人肿表达关系十分密切。但也有认为细胞问通讯的存在反
瘤细胞中,其基因表达产物可选择性地将低毒或无毒而降低了旁观者效应,并称之为“善施效应”
的前体药物代谢成有毒代谢产物,后