左乙拉西坦的合成.doc

Xxxx学院毕业综合实训报告系别:专业年级学生姓名:学号:指导老师:实习时间:–、左乙拉西坦的合成1、实训目的………………………………………………….…..12、药物简介……………………………...………………………1二、合成路线汇总……………………………………………………..2三、设计合成路线………………………………………………….….31、后闭环路线……………………………………………………32、不对称氢化催化法……………………………………………33、色谱法…………………………………………………………4四、实验部分………………………………………………………..…51仪器与试剂………………………………………………………52实验方法……………………………………………………..….5五、结果讨论………………………………………………………..…7六、结论……………………………………………………………..…9七、实训心得……………………………………………….………….9一、左乙拉西坦的合成1、实训目的:提高自己的实践与动手能力;了解左乙拉西坦的药物特性,掌握左乙拉西坦的合成方法及实验操作。2、药物简介:左乙拉西坦(levetiracetam,1),化学名为:(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,是一种新型抗癫痫药物,结构见图1。该药系迄今唯一被证实与突触前神经末梢内突触小泡蛋白SV2A结合的抗癫痫药,可抑制癫痫环路中的异常放电,从而阻断癫痫发作。本品由比利时UCB制药公司研制开发,于2000年4月获得美国食品药品管理局批准上市,是国际公认的新一代广谱抗癫癎药物。左乙拉西坦(Levetiracetam)主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫,目前本品已在美国、瑞士、英国上市。乙拉西坦有R、S两种对映异构体,左乙拉西坦的化学名称为(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺,结构式见图1。左乙拉西坦与多数抗癫痫药相比,表现出较强的抗致癫痫性能,并可有效地控制癫痫的发作。该药不仅治疗指数很高,而且药动学特征独特,口服吸收快且安全,生物利用度达100%,其药代动力学分布与抗癫痫药物理想的动力学分布模型相似。因此,左乙拉西坦是一种高效、毒副作用小的广谱抗癫痫药,极具开发价值。图1左乙拉西坦的结构二、合成路线汇总左乙拉西坦的合成方法主要有拆分法和手性合成法[4,5],主要合成路线如下:①起始原料2-吡咯烷酮与α-溴代丁酸甲酯缩合,水解并酸化后得中间体(±)-α-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸,经(R)-α-苯乙胺拆分后得中间体(S)-α-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸(左乙拉西坦酸),再经酯化,氨解两步得目标物左乙拉西坦。此路线操作步骤繁琐,必须经手性拆分才能得到关键中间体左乙拉西坦酸,收率低,一次拆分产品光学纯度较差。氨解步骤所需时间长(96h),且反应不完全,给目标物的纯化带来诸多困难。②以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(3)为起始原料,与4-溴丁酸乙酯缩合后,再在2-羟基吡啶催化下分子内环合得目标物左乙拉西坦,此路线步骤较少,但副产物较多,目标物必须经过柱层析纯化处理,不适合于工业化生产。③同样以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(3)为起始原料,与4-氯丁酰氯缩合后得中间体(S)-N-[1-(氨基甲酰基)丙基]-4-氯丁酰胺(4),再经分子内闭环后得目标物1。此路线操作步骤简单,产品收率高,提纯容易,但最后分子内闭环步骤中反应温度和缚酸剂的使用量对目标物光学纯度具有一定影响,有待详细研究。因此,本研究在参考路线③的基础上,设计以国内易得且价格低廉的化工产品(S)-2-氨基丁酸(2)为起始原料,经酯化,氨解,缩合,分子内闭环等步骤成功制得目标物左乙拉西坦,并且对反应条件进行了优化,%,工艺路线见图。三、设计合成路线(实训日期:2012年11月19日—2012年11月23日)左乙拉西坦合成的关键是在反应过程中控制左旋体的光学纯度。随着手性技术发展的日趋完善,人们已将不对称合成法以及制备性手性色谱分离等先进技术运用到左乙拉西坦的合成和左旋体的分离工艺中。综合有关文献,按工业化生产实际,设计了三条可行的左乙拉西坦的制备路线。1后闭环路线(LateRing-Closureroute)该制备路线(见图)以(S)-2-氨基丁酸为起始原料,与SOCl2反应生成酰氯,再与甲醇(或乙醇)进行酯化反应,得到氨基酯。氨基酯和4-溴丁酸乙酯进行分子间亲核取代,得到烷基单取代氨基酯(S)-4-[1-(甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯(1)。分离纯化中间体(1),在2-羟基吡啶的存在下,闭环得到(S)-PBM。通过氨解反应,直接将酯转化为酰胺得到左乙拉西坦。这条合成路线的起始原料是左旋异构体,在整条路线中