中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则.doc

中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则(征求意见稿)2020年8月目录一、概述 1二、基本原则及要求 2(一)尊重传统用药经验 2(二)质量源于设计 2(三)整体质量评价 3(四)工艺持续改进 3三、主要内容 4(一)前处理研究 4(二)提取纯化、浓缩干燥研究 4(三)成型研究 8(四)包装选择研究 12(五)中试研究 12(六)商业规模生产研究 14(七)工艺验证 14四、参考文献 15五、著者 16中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则(征求意见稿)一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展以中药饮片为原料的中药复方制剂生产工艺研究。申请人应在中医药理论指导下,根据临床用药需求、处方组成、药物性质及剂型特点,尊重传统用药经验,结合现代技术与生产实际进行必要的研究,以明确工艺路线和具体工艺参数,做到工艺合理、可行、可控和药品质量的均一稳定,保障药品的安全、有效。本指导原则涉及以下内容:前处理研究、提取纯化与浓缩干燥研究、成型研究、包装选择研究、中试研究、商业规模生产研究、工艺验证等。由于中药复方组成复杂、化学成分众多、基础研究薄弱、有效成分不明确,以及存在多靶点作用等特点;不同处方药味组成不同,相同的药味针对不同的适应症和临床需求,可能需要采用不同的处理工艺;制剂制备工艺、技术与方法繁多,新技术与新方法不断涌现;不同的制备工艺、方法与技术所应考虑的重点,需进行研究的难点,要确定的技术参数,均有可能不同。因此中药复方制剂生产工艺的研究既要遵循中医药理论,尊重传统用药经验,又要遵循药品研究的一般规律,利用现代研究成果,在分析处方组成和各药味之间的关系、各药味所含成分的理化性质和药理作用的基础上,结合制剂工艺和生产实际、环保节能的要求,综合应用相关学科的知识,采用合理的试验设计和评价指标,开展相关研究。鼓励采用新技术、新方法、新辅料。处方含非饮片原料的中药复方制剂可参考本指导原则开展研究。二、基本原则及要求(一)尊重传统用药经验中药复方制剂研究应遵循中医药理论,尊重传统用药经验。中药复方制剂的研究是基于中医药对生命、健康、疾病的认识,是以既往古籍及现代文献记载以及实际临床应用过程中的研究探索和数据积累为基础的。因此前期的文献研究工作越系统、深入,临床应用中积累的数据越充分,越能更好地把握研究的核心和重点。(二)质量源于设计中药复方制剂研究应基于“质量源于设计”的理念。药品质量管理的理念从“检验控制质量”、“过程控制质量”,发展到“设计控制质量”(即“质量源于设计”(QbD)),反映了药品质量设计的重要性。中药复方制剂的研究初期就应以临床价值为导向,在了解药物配伍、临床应用等情况的基础上,设计工艺路线和药物剂型,通过试验研究,理解产品的关键质量属性和量质传递,确定关键工艺参数;根据原料特性、工艺条件等,建立能满足产品质量设计要求且工艺稳健的设计空间,确定工艺参数控制范围,并根据设计空间,建立质量风险管理,确立质量控制策略和药品质量标准体系。(三)整体质量评价中药复方制剂生产工艺研究中的评价应体现复方整体质量特征。应结合复方中药的特点,从临床应用情况、组方配伍、所含的化学成分、药理药效等方面选择具体的评价指标。关注与药品安全性及有效性的关联。选择的指标应该是全面、科学、客观,并尽可能是可量化的,能够客观反映相关工艺过程的变化,能够反映药物质量的整体性、一致性和药效物质的转移规律,保证工艺过程可控。应建立中间产物和工艺动态过程控制评价指标及判断标准。应建立环境友好、成本适宜的生产工艺,并作为质量评价指标。生产工艺与生产设备密切相关,应树立生产设备是为药品质量服务的理念,生产设备的选择应符合生产工艺的要求。(四)工艺持续改进为保证产品质量的均一稳定,中药复方制剂工艺持续改进具有重要意义。不同研究阶段确定的工艺路线和工艺参数,由于工艺条件、批量规模等因素的影响,会有一定的局限性。因此一般需要通过扩大生产规模进行验证和改进,上市前应进行商业规模的生产条件验证,确定生产工艺和工艺参数。中药复方制剂新药生产工艺研究中,工艺路线、关键工艺参数不变的前提下,工艺优化研究工作可在Ⅲ期临床前进行。上市前不同阶段及上市后的工艺改进研究,可参照中药新药不同阶段药学研究技术指导原则、已上市中药药学变更研究技术指导原则。三、主要内容(一)前处理研究药材前处理方法包括:净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等。饮片炮制研究应尊重临床应用的饮片炮制工艺,符合中药复方制剂研究设计的需要,符合《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则》相关要求。根据具体药物特点、剂型和制剂设计等要求,如需对饮片进行粉碎、灭菌等前处理,应选择合适的方法、设备、工艺条件和参数,确定相关质量控制要求。(二)提取纯化、浓缩干燥研究中药复方制剂成分复杂,为保留药效物质并除去无效物质、降低服用量、便于制剂等,一般需要经