乌司他丁的药理特性及临床应用.ppt

乌司他丁的药理特性及临床应用炎症反应威胁人类健康致病因素炎症细胞大呈炎症介质和细胞毒素瀑布效应恶性循环机体代谢及器官功能障碍死亡目录乌司他丁药理特性乌司他丁的临床适应证乌司他丁的安全性及量效关系介乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质98%以上的健康成人和儿童的尿里游离的乌司他丁(Bikunin)浓度<,血浆里游离Bikunin的浓度<25mg/L免疫化学检测发现,在很多器官和组织中检测到Bikunin,比如肝、肾、皮肤、胆霎、支气管粘膜、大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘膜、大肠和阑尾等炎症时,尿中的达到200mg/L,血浆里的游离Bi浓度达到20mg/L,并与炎性生物标记正相关·超过98%的血浆中的乌司他丁是以前体形式(间-a-抑制剂(laI)和前-α-抑制剂(Pa功)存在,肝脏是前体主要的合成场所介乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质机体产生炎症时,会激发前体转化成乌司他丁,产生的乌司他丁抑制炎症反应,属于人体先天免疫活性能力的一部分·免疫抑制的病人,比如ADS、化疗后WBC抑制,机体产生炎症时一般Bikunin不增加chondr炎症反应期间chain2释放的丝氨酸bikunin蛋白酶Inter-C-inhibitorIoDPre-(-inhibibor(Pal)乌司他丁(UTD)代谢乌司他丁抗炎及快速的清除特性保证了机体维持自身的修复和痊愈机制瑞典Lundmairo大学对3名健康男性志愿者(3543岁)日本厚生省公布的原研企业日本持田制药株式会社审批静脉注射碘125标记(125)UTl资料文献,30×10UT溶解于10m生理盐水,3分钟内对3名健康成年男性静脉给药5分钟后测定血浆放射性,测得体内残留量给药3小时后分别为:%、%、122%口口症例37小时后分别为:3:48%491PD10凝胶过滤法测定血浆半衰期第一相(3小时内)半衰期为33分钟第二相(37小时内)半衰期为2小时国收寒验表明,静脉注射后3小时内血药浓度呈直线下降,5小时尽中放射活性为305%清除半衰期约为40分钟射活性达8296%180单位:分钟Timeihafterhadson排泄乌司他丁狭长的分子结构和低分子量确保在肾中的快速滤过DomainI狭长的分子结构Bikunin是一个长链分子,通过肾脏主要经肾小球滤过,可在肾中快速的清除,滤过速度是白蛋白的80倍DomainII低分子量●由于片段大小和糖基化程度不同,Bik的大小可从3kDa-70kDa不等,由弹性蛋白酶释放出的Bk平均分子量主要是30kDa,不同的测定方法,所获得的表观分子量不同不会被重吸收●Bikunin穿过肾小球基底膜后,在近端肾小管皮细胞的溶酶体中积聚,不会被重吸收结构乌司他丁的结构及功能O-硫酸软骨素糖链Kunitz基团C端K区:抑制多种水解酶chesedae=11?w糖蛋白,2个糖基化位点rosada38089B3首·143个氨基酸组成2个kUnz结构域88632条糖链dni。.4对热稳定,对酸稳定4N-端寡聚糖链KunN端K区:抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞勺结合力,防止肾细胞坏死通过唾液酸调节血细胞凝集作用机制乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放刺激因子硫酸软骨素糖链Ca|导,减少Na几1B产生GNF-C稳定细胞膜抑制TNFa/L-18释放,阻断炎症级联反应急定溶酶体膜,抑制溶酶体酶释放,减少细胞损害