青蒿素合成生物学及代谢工程研究进展.pdf

2011 年第 56 卷第 27 期: 2289 ~2297 csb. 英文引用格式: Zeng Q P, Bao F. Research achieveme nts in the synthetic biology and metabolic engineer ing of artemisinin (in Chinese). Chines e Sci Bull (Chinese Ver), 2011, 56: 2289–2297, doi: -1119 《中国科学》杂志社 SCIENCE CHINA PRESS 评述青蒿素合成生物学及代谢工程研究进展曾庆平①②, 鲍飞①②①国家中医药管理局原虫与病毒重点实验室, 广州 510405; ②广州中医药大学热带医学研究所, 广州 510405 E-mail: ******@gzhtcm. 2011-06-03 收稿, 2011-08-08 接受国家自然科学基金(30870072, 30672614) 和国家留学回国人员科技活动择优项目(2009 年度) 资助摘要青蒿素生物合成途径仅见于青蒿, 但其“上游”途径为真核生物所共有, 可望通过“下游”途径重建, 在真核微生物( 如酵母)中全合成青蒿素. 过去 10 年来, 青蒿素合成基因被国内外研究团队陆续克隆并导入酿酒酵母细胞, 已成功合成青蒿酸及双氢青蒿酸等青蒿素前体. 由于酵母缺乏适宜的细胞环境, 尚不能将青蒿素前体转变成青蒿素. 因此, 青蒿依然是青蒿素的唯一来源, 凸显出继续开展青蒿种质遗传改良的必要性. 我国科学家采用“开源”或“节流”等策略, 已相继培育出多种转基因青蒿植株或品系, 为实现青蒿素的高产、稳产奠定了坚实的基础. 同时, 青蒿素生物合成的限速步骤尤其是终端反应机制已基本得到阐明, 有助于开展青蒿素形成与积累的环境模拟及仿生, 从而为彻底缓解青蒿素的供求矛盾创造先机. 本文最后讨论了产青蒿素前体微生物专利的作用及中国避免这些专利壁垒的方法. 关键词青蒿素酵母工程菌转基因青蒿合成生物学代谢工程青蒿素(artemisinin) 是中国科学家于 20 世纪 70 年代从传统中草药青蒿或称黄花蒿(Artemisia annua L.) 中分离提纯的抗疟有效单体, 其化学本质是含有“过氧桥”结构(1,2,4- 三噁烷环)的倍半萜内酯[1] . 以青蒿素为母核经人工半合成获得的青蒿素琥珀酸酯( 青蒿琥酯)、青蒿素甲醚(蒿甲醚)、青蒿素乙醚( 蒿乙醚) 和双氢青蒿素等青蒿素类药物, 血中溶解性好, 生物利用度高, 对氯喹抗性疟疾及致命性脑型疟有特效, 已成为世界卫生组织(WHO) 倡导的“基于青蒿素的联合疗法”(artemisinin-bination therapies, ACTs) 首选的抗疟新药, 其中青蒿琥酯、蒿甲醚及蒿甲醚复方已被列入 WHO “基本药品目录”[2] . 青蒿分布地域狭窄, 青蒿素含量低(%~ %). 化学合成青蒿素产率不理想, 成本高. 随着全球疟疾发病率( 亿人/ 年)和死亡率(4600 万人/ 年) 逐年升高[3] , 青蒿素类抗疟药需求量迅猛增长, 导致青蒿素原料药供不应求, 市场价格飙升[4] .