再生障碍性贫血.doc

再生障碍性贫血一、前沿学术概述传统观念认为,再生障碍性贫血(aplasticanemia,AA)(再障)是一组化学、物理、生物因素或原因不明所致的骨髓造血功能衰竭症。这是一个以形态学为基础的概念,诊断主要依据血象和骨髓象改变,是个综合征。既往根据“种子(造血干祖细胞)、土壤(造血微环境)、虫子(异常免疫)”假说和W/Wv、Sl/Sld动物模型及放化疗导致的造血功能衰竭现象,认为再障是一个异质性疾病,是综合征。该“综合征”涵盖了众多骨髓造血功能衰竭症,是多病共有的“症”,而非独立的疾病体系。目前国内外对再障的认识较传统观念有显著进步:①确定骨髓造血功能衰竭综合征不等同于AA,AA只是其中的一种;②明确了AA是T淋巴细胞功能亢进而介导的以造血器官——骨髓为靶器官的自身免疫性疾病;③免役抑制治疗可以治愈AA[1-3]。AA概念一旦被明确,不仅利于AA的正确诊断与治疗,而且使得AA发病机制研究及对其他骨髓造血功能衰竭症的认识均有极大帮助。1大量的研究结果均提示细胞免疫尤其是T淋巴细胞量和功能的变化在再障发病中起关键作用。①再障患者的T淋巴细胞增多、T淋巴细胞亚型比例失常及功能亢进。再障患者体内T淋巴细胞亚群比例失调,表达激活标志,如CD25、HLA-DR、CD56、CD57的T淋巴细胞显著高于对照,且骨髓中的比例高于外周血。免疫抑制治疗后,这些活化细胞数量下降。②致敏T淋巴细胞为寡克隆性。如果认为再障是T淋巴细胞介导的以骨髓为靶器官的自身免疫性疾病,那么,在骨髓中应可以看到T淋巴细胞克隆性增生。用RT-PCR法检测发现AA患者Vβ基因中Vβ3、Vβ20、Vβ21、Vβ22表达率增高,且每例CDR3均有1-2个占优势的不同的J基因重组,表明AA患者的多克隆T淋巴细胞已被高度增生的寡克隆淋巴细胞代替。③再障患者T淋巴细胞和淋巴细胞因子的造血抑制与促造血细胞凋亡的作用。免疫抑制治疗前AA的CD8+细胞可以抑制BFU-E、CFU-GM形成。AA患者T淋巴细胞在体外不经预先刺激即可自发分泌IFN-γ,刺激后分泌IFN-γ、TNF-α的T淋巴细胞较正常对照组增多,培养上清中的IFN-γ、TNF-α的水平也增高。重型再障(SAA)骨髓标本中可检测到IFN-γmRNA,而健康对照、其它慢性贫血需经常输血者、化疗后全血细胞减少及MDS患者BMMNC均无IFN-γmRNA表达。IFN-γ、TNF-α均可以诱导CD34+细胞表达Fas抗原,其所介导的对骨髓造血细胞免疫攻击,不仅仅是简单的造血抑制作用,而且是对造血祖细胞的直接破坏。实际上,在再障患者的骨髓CD34+细胞也确实高表达Fas抗原。内生性造血抑制因子(如IFN-γ)在造血干祖细胞旁近作用时,很低水平就能够起到显著效应。还有其他抑制因子亦起一定作用,如部分再障患者血清中有MIP-1α水平升高。④Th1/Th2失衡及DC1亚群失调虽然过去长期认为CD8+淋巴细胞(CTL)在再障的发病中起重要作用,但近来研究提示CD4+细胞(Th细胞)也有着重要作用。对AA患者骨髓细胞进行T细胞克隆培养,均为CD4+细胞,可抑制BFU-E、CFU-GM的形成,能直接攻击自身或异体的CD34+细胞。去除SAA患者BMMNC中的CD4+细胞,可以增加BFU-E、CFU-E及CFU-GM的集落形成。而且,在SAA患者HLA确定的易感基因也均是HLA