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芦氟沙星的生产工艺芦氟沙星的生产工艺 1芦氟沙星芦氟沙星芦氟沙星简介芦氟沙星合成路线及其选择生产流程图综合利用及“三废”处理 2 1. 芦氟沙星简介 1. 芦氟沙星简介结构式化学名: 9-氟-2,3- 二氢-10- ( 4-甲基-1- 哌嗪基) -7- 氯代-7H- 吡啶[1,2,3-de]-1,4- 苯并噻嗪-6- 羧酸芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药,又称吡酮酸类或吡啶酮酸类已在许多国家和地区上市。 3 理化性质盐酸芦氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末,无臭,味微苦;熔点为 300 ~301 ℃;在氢氧化钠溶液中易溶,在水或乙醇中微溶。于230 ~400nm 的波长范围内测定吸收度,在 246 、297 与342nm 的波长处有最大吸收。 1. 芦氟沙星简介 4药理作用 1. 芦氟沙星简介对革兰氏阴性菌,包括大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌、淋球菌等均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌属、溶血性链球菌等革兰氏阳性球菌亦具有一定的抗菌作用, 对绿脓杆菌无明显效果。 5 适应症用于敏感菌引起的下呼吸道和泌尿生殖系统感染。不良反应 1. 芦氟沙星简介胃肠道:上腹痛、恶心、胃烧灼感、消化不良、腹泻及呕吐。神经系统:头痛、神经过敏、焦虑、头晕、睡眠障碍、震颤及疲惫。过敏反应:皮肤反应及瘙痒。严重的过敏反应(如舌及声门水肿、呼吸困难、低血压、甚至到能危及生命的休克)。在极少数病例中,亦观察到下列不良反应:口干,腹胀,感觉异常,精神混乱,幻觉,耳鸣,出汗,肌肉痛及光敏感性增高。 6禁忌症对该品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。 NS N F O COOH H 3 C N 合成线路分析根据分子结构的考察:母核—侧链 C—X键优先切断, 可得到两种剖分方式 2. 芦氟沙星的合成路线 7 NS N F O COOH S ON FX NH S H 3 C N H 3 C N NH FX OEt COOH O OEt O EtO C H 8 2. 芦氟沙星的合成路线路线一、先合成苯并噻嗪环,再合成喹诺酮酸环,最后引入哌嗪环的合成路线。 (1)以 3-氯-4- 氟苯胺为原料 3-氯-4- 氟苯胺与溴及硫氰酸钾作用生成 2-氨基-6- 氟-7- 氯-1,3- 苯并噻唑, 经碱性水解脱氨后,与氯乙酸反应再还原得 7-氟-8- 氯-2,3- 二氢-1,4- 苯并噻嗪。特点: 此工艺原料易得,但有一定量的用异构体存在,使分离纯化相当麻烦,且收率很低,不适合工业化生产。 9 2. 芦氟沙星的合成路线(2)以 2,3,4- 三氯硝基苯为原料 2,3,4- 三氯硝基苯在二甲基亚砜( DMSO )溶剂中与氟化钾作用生成 2,4- 二氟-3- 氯硝基苯,再经缩合、还原、溴化、环合得 7-氟-8- 氯-2,3- 二氢-1,4- 苯并噻嗪。特点: 工艺原料易得,反应条件温和,副产物较少,总收率可达 54% 以上,适合与工业化生产。 10