制订抗生素有关物质标准的指导原则(草案).docx

制订抗生素有关物质标准的指导原则 （草案 ）
欧洲药物管理局（ EMA ）
2010 年 7 月 14 日
欧洲药物管理局（EMA ）/人类药物组（CHMP ）/动物药物组（CVMP ）/质量工作小组（QWP ）
/199250/2009
人类药物组（ CHMP ） /动物药物组（ CVMP ）使用（ CVMP ）
制订抗生素有关物质标准的指导原则 （草案）
目录
执行摘要
介绍（背景）
范围
法律依据
基本要求
杂质谱以及报告、鉴定及控制限度
半合成活性物质
发酵制成的活性物质，单一化合物
发酵制成的活性物质，多组分
新应用和变化
新活性物质
未纳入欧洲药典的已知活性物质
纳入欧洲药典的活性物质
. 纳入欧洲药典，已公开和鉴定方法的已知活性物质
纳入欧洲药典，已公开，无鉴定方法的已知活性物质
纳入欧洲药典的已知活性物质，未公开
药典专论修订
药物制剂的标准
分析方法
定义
参考文献
附录：关于限度的注释
执行摘要
目前市场上的抗生素活性物质是通过化学合成、 发酵或发酵后一次或多 次合成步骤（半合成物质）等方式制造的。与合成工艺相比，发酵工艺中可变性 更大，可控性更低， 因此与纯合成产品相比， 在生产中含有发酵工艺的活性物质 的杂质谱可能更复杂及难以预测。 由于上述原因， 发酵产品和半合成产品未包括 在ICH Q3和VICH 10/11指导原则之内，这些指导原则就化学合成活性物质中引 入的杂质的鉴定、报告和控制限度制订了质量标准。
本指导原则旨在为未包括在上述（ V）ICH 指导原则中的内容提供如下
指导，即如何规范发酵产品或源于发酵产品的半合成物质的抗生素中的有关物 质。
指导原则中制订了抗生素药品中有关物质的报告、 鉴定和控制限度， 这
些药品中的活性物质通过发酵或半合成得到。 对于某些情况， 如活性物质由几种 密切相关的化合物混合组成， 可能难以适用通行的限度， 提供了常规原则， 就如 何制定具体限度、 标准以及如何确定杂质谱限度进行了规定。 对于指导原则中的 要求与欧洲药典中对应章节及各论之间的关系也进行了解释。
介绍（背景）
目前市场上大部分抗生素是通过化学合成或发酵方式得到。 在某些情况 下，通过发酵所得到的抗生素， 其化学结构可通过多步合成工艺进一步修饰之后， 在制剂生产中做为活性物质使用（半合成物质）。
和纯化学反应相比，发酵工艺涉及到生物系统，预测性差，可控性低， 且更为复杂。 因此发酵产品的波动性比化学合成产品更大。 所以，发酵产品的杂 质谱比合成产品更为复杂和难以预料。
为此，发酵产品以及由此得到的半合成物质并未包含在 ICH Q3和VICH
10/11 指导原则中，这些指导原则制订了化学合成活性物质中有关物质的鉴定、 报告和控制限度。 指导原则中对限度的定义是， 如果超出了该限度， 该杂质即应 该被鉴定、 报告或控制， 该限度同样适用于欧洲药典总论“药用物质”。 发酵产 品及其半合成衍生物不在该总论范围内。
没有其他指导原则的情况下，这些产品中的有关物质曾经根据一对一 （case-by-case ）的方式进行评估， 这导致了相同抗生素或同类抗生素中的不同 化合物（如头孢菌素）可能存在不同的杂质限度。因此，在批准新抗生素时能有 连贯一致的措施来制定杂质限度是十分必要的。
所以需要基于常规操作和经验的基础制定指导原则， 为规范含发酵工艺 抗生素的杂质限度提供建议。该指导原则中对此都有所提及。
即便如此，如有必要，根据原料药 / 制剂的使用和暴露情况，在某些情 况下更高的限度要求是合理和可行的。
范围
本文件的规范对象为申请上市许可， 为发酵所得或发酵后半合成所得的 抗生素（即，抗细菌物质）中的有关物质制定标准。未来可能将把范围扩大到其 他抗生素 （如抗真菌物质） 。文件为活性物质和药物制剂中的有关物质的范围和 标准提供指导。该指导原则不适用于用于临床试验的研究性药物制剂中的新活性 物质。本指导原则中提供了有关物质的报告， 鉴定和控制限度。 对于由几种密切 相关的化合物混合组成的抗生素活性物质， 这些基本要求可能很难适用， 提供了 常规原则， 就如何制定具体限度、 标准以及如何确定杂质谱限度进行了规定。 此 原则中的限度适于一系列基本要求，可根据特定物质或产品的不同情况进行调 整。如有必要，可以引入更多的要求，例如安全性原因。
本指导原则不包括发酵工艺中产生的残渣， 如来自微生物发生器、 培养 基、基板和产物母体的残渣。该部分内容包含在欧洲药典总论“发酵产品”中。 （该论著适用于发酵生产的物质，不适用于半合成物质）。
本指导原则适用于上市许可新申请和新厂商变更。 本指导原则不具有追 溯效力的应用