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第二章 喹诺酮类抗菌药物
喹诺酮类药物又称吡酮酸类抗菌药物，自1962年奈啶酸问世以来，经过40多年的发展，喹诺酮类药物已发展成为仅次于头孢菌素的抗菌药物，据统计大约有10万个喹诺酮化合物被合成和进行药理筛选，近20个品种广泛应用于临床。
一、喹诺酮类药物的发现与发展
1949年Price报道了第一个无活性的喹诺酮化合物1，Barton对1结构改造，合成了80个化合物，由于活性差、毒性差而放弃。一个偶然的机会发现了2，在证明其有抗菌活性后进行了广泛的结构改造，1962年报道了第一个真正意义上的喹诺酮抗菌剂萘啶酸3，由于萘啶酸不仅对革兰氏阴性菌有较强活性及良好的药代特性，更重要的是和磺胺药及当时的抗生素无交叉耐药性，所以很快于1963年用于临床，从此开创了喹诺酮药物的历史。
在喹诺酮药物大量的结构类似物中，7-位引入哌嗪基的吡哌酸6和6-位引入F的氟甲喹。吡哌酸虽然和OA一样有效，但对耐OA的菌株依然有效。氟甲喹由于F的引入，抗G-的活性猛增10倍，将这两个有利因素结合到同一个分子中，就产生了氟喹诺酮诺氟沙星8，这一结合奇迹般地提高了抗菌活性，扩大了抗菌谱。诺氟沙星的发现在70年代引起了全世界的巨大激动，因为它是第一个真正意义上的口服、强效、广谱抗菌药物。诺氟沙星的发现开辟了喹诺酮药物发展的新篇章-氟喹诺酮。
二、喹诺酮药物的作用机理

喹诺酮类药物是原核生物DNA拓扑异构酶II（又称回旋酶）的选择性抑制剂。大肠杆菌的回旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A亚单位和2个B亚单位组成。细菌在合成DNA的过程中，回旋酶的A亚单位切开DNA一条单链，B亚单位将DNA的另一单链后移，A亚单位再将切口封闭，形成具有活性的负超螺旋。喹诺酮类药物并不和DNA回旋酶结合，而是与DNA双链中非非配对的碱基结合，抑制DNA回旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致
mRNA与蛋白质结合失控，细菌死亡。
每个DNA链与两个药物分之结合，而这两个药物分子母核以相反方向重叠，3，4-位羧基与羰基位于重叠块的两侧与DNA碱基形成氢键。与两条DNA链结合的药物分子则尾部相对，1-位N上的疏水基团相互靠拢，形成疏水键。喹诺酮7-位取代基是和旋转酶作用的部位。
喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶II影响较小。
药物 选择指数
氧氟沙星 2461
环丙沙星 1192
依诺沙星 54
萘啶酸 7
三、喹诺酮类药物的结构改造与构效关系
30年来，药物化学家合成了大量喹诺酮化合物，至少有10万个化合物进行了药理筛选，开发出20多个品种应用于临床。所以全面论述该类药物的结构改造与构效关系是十分困难的。一下仅是我感兴趣的部分。
喹诺酮从1-位到8-位都进行了广泛的结构改造及构效关系研究，分别
叙述如下：
1-位结构改造
1-位取代基的衍变对喹诺酮类化合物的发展有重要作用，新的有效的1-位取代基的发现就会伴随一大批优秀的新喹诺酮药物出现。早期1-位构效关系研究以古贺等人的工作较为出色。他们研究了200多个1-位简单直链烷烃取代的喹诺酮，认为1-位取代基摩尔体积是影响活性的主要原因，。这一结论为以后的诺氟沙星8、依诺沙星9、培氟沙星13、氨氟沙星15、氟罗沙星14和米洛沙星5所证实。
Bayer公司开发的1-位环丙基取代的环丙沙星10，不符合上述结论，被认为是喹诺酮类药物发展史上的突破，导致一系列优良品种问世。如斯帕沙星16，DU6859a 17，甲替沙星18，格帕沙星19，克林沙星20。环丙基是目前1-位最加取代基，环丙基引入取代基活性下降，但引入氟活性增强，如17
1985年Chu等人在1-位引入苯基，意外发现和乙基类似物活性相似，而对氟苯基、2，4-二氟苯基、对羟基苯基活性优于乙基类似物，这一发现拓宽了人们对原有1-位构效关系的认识，并由此发现了许多性能优良的化合物，如妥舒沙星21、超威沙星22、替马沙星23等。

1988年Bouzard等发现1-位叔丁基是一个较好的取代基，这又一次丰富了人们对1-位构效关系的认识。另外1-位杂环取代活性很差（吡啶衍生物除外）。1-位氮原子不能被其它电子等排体取代，这可能母核共平面所不允许的。所以1-位取代基可能与空间效应、电子效应及通过空间的电子效应等多种因素有关。
2-位结构改造
2-位引入取代基一般引起活性下降或消失，据认为是由于2-