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caspase 家族及在细胞凋亡中的作用注: 本文仅是基础知识, 目前这方面进展十分快, 需要更新更多的知识。如 caspase 家族目前发现至少 14种。这里仅介绍几种常见的成员。目的是让大家了解到 caspase 家族的概况,以及在细胞凋亡中的作用。一 caspase 家族蛋白酶的组成未活化的 caspase 家族蛋白酶是以酶原形式存在的,酶原的氨基端有一段被称为“原结构域”(pro-domain) 的序列。酶原活化时不但要将原结构域切除, 并且要将剩余部分剪切成一大一小两个亚基, 分别称为 P20 和 P10 , 活性酶就是由这两种亚基以(P20/P10)2 的形式组成的。这种活化反应也是 Asp 特异的,剪切发生在酶原中保守序列的 Asp 与其后的氨基酸残基之间, 一般是先切下羧基端的小亚基, 然后再从大亚基的氨基端切去原结构域。这种剪切可以是酶原及中间活性酶自我催化,也可以是其它 ICE 家族蛋白酶的作用,还有其它酶类如颗粒酶 B 参与。表 5. caspase 家族蛋白酶的识别序列及作用底物蛋白酶名称别名识别序列底物 caspase 1 ICE YVAD pro-IL-1 , pro-caspase 3, pro-caspase 4 caspase 4 TX, ICH-2, ICErel-II pro-caspase 1 caspase 5 ICErel-III, TY mICH3 mICH4 caspase 2 ICH-1 PARP caspase 9 ICE-LAP6, Mch6 PARP caspase 3 CPP32, Yama, apopain DEVD PARP, DNA-PK, SRE/BP, rho-GDI, KC caspase 6 Mch2 VEID lamin A caspase 7 Mch3, ICE-LAP3, CMH-1 DEVD PARP, pro-caspase 6 caspase 8 MACH, FLICE, Mch5 DEVD pro-caspase3,4,7,9,10 caspase 10 Mch4 YVAD caspase 11 ICH3, FLICE2 CED-3 已命名的 caspase 家族成员均已克隆成功, 它们不但在氨基酸序列上具有同源性, 而且在空间结构上也很相似。目前已经获得了 caspase-1(ICE) 和 caspase-3(CPP32) 的X 线结晶图像, 结果显示它们具有相似的空间结构,在 P20 的C 端和 P10 的N 端有 200 多个氨基酸残基的序列尤为保守, 在空间结构上组成相似的折叠中心和相邻的螺旋, 保守的、对蛋白酶活性有特殊意义的氨基酸残基均位于这一段, 并形成特定的结构。不同源的序列主要存在于 P20 的N 端和 P20 与 P10 交界处,这两个部位的氨基酸残基在蛋白酶活化过程中一般被全部或部分切除。所有的成员都保守性地包含有与底物 P1Asp 作用的氨基酸残基,如在 ICE 中,它们是催化中心的 Cys285 , 与酶/ 抑制剂复合物的巯基半缩醛以氢键结合的 His237 , 以及可以稳定反应中间物氧阴离子的 Gly238 。另外, Arg179 、 Arg341 、 Gln383 和 Ser347 形成容纳 P1Asp 的“口袋”, Ser339 靠近