肝癌化疗药物缓释及纳米免疫导向制剂制备及药理学研究.pdf

肝癌化疗药物缓释及纳米免疫导向制剂的制备及药理学研究摘要专业名称:外科学博士研究生:殷香保指导老师:区庆嘉教授中文塑零目前,化学治疗仍然是治疗肝癌,尤其是中晚期肝癌的重要手段。传统的化疗方法存在的以下缺点:①药物经静脉注射进入机体后,缺乏对肿瘤组织的选择性,全身血药浓度在短时间内远远超过中毒浓度,引起相应的毒副作用;②许多化疗药物在机体内半衰期较短,发挥作用的时间短暂,影响化疗效果。建立有效的药物缓释及导向治疗系统是减轻化疗毒副作用,提高肝癌化疗效果的新途径。导致肝癌术后复发及转移的原因很多,其中,肿瘤病灶切除不彻底及肿瘤细胞在手术过程中局部播散是常见原因。术中及时给予病人能够耐受的化疗方案,可以降低肝癌术后复发及转移率。纤维蛋白胶是一种良好的药物缓释载体,将其与化疗药物混合后喷涂在肝癌手术创面上,理论可延长药物在肝脏的作用时间,减少进入血液的药量,从而减轻化疗毒副作用,提高化疗效果。载药纳米微粒为延长化疗药物在体内的循环时间,增加药物对肿瘤组织的靶向性提供了一种可能,是一种新型的药物缓释系统。。血管内皮细胞生长因子受体墙导血管内皮细胞生长因子在肿瘤新生血管形成中发挥功能的主要受体,该受体主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面,是一种肿瘤非特异性抗体,在肝癌组织中的阳性率较高。单抗是针对抗原的特异性抗体,对有特异性亲和力,是肿瘤化疗良好的导向剂。本文共分四部分。第一部分以为药物载体,以丝裂霉素R物模型,
第一部分丝裂霉素纤维蛋白胶凝胶释药及毒副作用研究条件下的缓释特性、瓼谛∈筇迥诘氖鸵┕碳捌涠孕∈蟮亩靖弊饔茫第二部分以聚乳酸0獠牧希园⒚顾为模型药物,采用复乳法制各了擅孜⒘⒖疾炝薃谔逋獾氖鸵┨点及在大鼠体内的药代动力学情况;第三部分以碳化二亚胺=涣<粒将甆雟タ菇谢Ы涣#疾炝私涣N锒愿伟┫赴亩拘宰用及交联物中单抗的活性,并研究了交联物在荷人肝癌裸鼠体内的分布特点;第四部分考察了交联物对肝癌的抑瘤作用,以及交联物对荷人肝癌裸鼠体生存时间的影响。目的:探讨瓼谔逋饧靶∈筇迥诘氖鸵┨,为瓼涸诟伟┦踔芯植炕菏突频挠τ锰峁┦笛橐谰荨方法:逋馐鸵┦匝将隖旌铣赡海糜诤巳苊冈澳蚣っ傅腜中,在恒温培养摇床中持续震摇。┦—注入小鼠肝脏,关腹饲养。分别在不同时问点处死小鼠取肝脏及血液作样品,采用法测试样品中呐ǘ龋扑鉓在小鼠肝脏及血液中的动力学参数。靖弊饔檬匝分组在开腹直视下将狥瓼、硌嗡芤狹组吧硌嗡组直鹱⑷胄∈蟾卧啵馗顾茄R恢芎笕∩倭垦R鹤样品,进行白细胞计数、血红蛋白浓度测定、血小板计数等检验。般香保博士学位论文中文摘要Ⅱ
第二部分聚乳酸阿霉素纳米微粒的制备及药理学研究结果:逋馐鸵┦匝在体外条件下瓼允境鼋虾玫幕菏托阅埽谇發诖嬖谝┪锿皇现象,突释药量约占总药量的%。随后药物持续缓慢释放,笫鸵┣饔平衡,累计释药率约%。迥谑鸵┦匝两组小鼠肝组织中迮ǘ认嗖畈淮,瓼樾∈笠┪在肝脏的滞留时间长于;瓼樾∈笱R褐幸┪锓迮度明显低于,药物在血液中滞留时间长于狥樾∈蟾巫橹把R呵呦旅婊、半衰期捌骄留时间灾笥贔.。靖弊饔檬匝狥樾∈蟀紫赴剖⒀:斓鞍着ǘ取⒀P“寮剖飨愿哂,:甅—在体内外条件下均具有良好的缓释特性:∈蟾卧嗑植渴褂肕·,可延长诟卧嗟闹土羰奔洌档推在血液中的峰浓度;甅,对小鼠的骨髓抑制作用明显小于目的:采用纳米技术制各粒径大小适当,具有一定载药量及包封率的阿霉素纳米微粒,并考察其在体外的释药规律及在小鼠体内的药代动力学特点。方法:瓵闹票讣凹觳以聚乳酸0獠牧希訟为模型药物,
两组药物在大鼠体内代谢均符合三室模型。甆榈南胨テ、,采用复乳法制备。取少量,真空喷金,在扫描电镜下观察其微观形态;取少量,适当稀释,在动态光散射粒子分析仪下测定粒径大小;称取一定质量的甆勰崛⒉舛ㄆ渲械腁含量,按公式分别计算载药量及包封率。逋馐鸵┦匝将一定质量的甆勰┳叭胪肝龃校糜谧坝幸欢ㄌ寤齈的锥形瓶里,在恒温摇床中持续震摇。分别在不同时间点取少量餮罚捎肏法测试样品中ǘ龋扑愀魇奔涞鉇的累计释放率,观察药物释放过程。┐。分别在不同时间点取少量血液作样品,采用法测试样品中ǘ龋扑鉇在小鼠体内的动力学参数。结果:,大小较均匀,表面光滑,分散性良好,高倍扫描电镜显示狽屎艘豢切徒峁埂6馍⑸浞ú舛ㄆ淞>段>斗植挤段Ы险ヒ陨夏擅孜⒘V本对~围之内。