近年关于依替巴肽的临床研究回顾【本科临床医学论文设计下载】.doc

近年关于依替巴肽的临床研究回顾【本科临床医学论文设计下载】.doc临床医学论文-近年关于依替巴肽的临床研究回顾
【摘要】 血小板配基能活化血小板上的糖蛋白（gp） nb/ma受体，而gph b/IHa受体拮抗剂通过抑制配基与血小板结合，进而阻断血小板血栓的形成。辅 助抗栓治疗与能否抑制GPnb/ma受体密切相关。依替巴肽是一种小分子七肽， 具有高度选择性，在阻断受体后能迅速分解。临床研究中发现（IMPACI-n和 ESPRIT），在冠脉介入治疗（PCI）术后应用依替巴肽，能减少血栓并发症PURSUIT 研究表明，非ST段抬高的急性冠脉综合征病人，依替巴肽比安慰剂组显著减少 了 30天时主要终末点（死亡和非致命性心肌梗死）的发生率。对ST段抬高型心 梗，依替巴肽还被当作纤溶药物和直接PCI的辅助药物进行研究。依替巴肽能够 改善外周血流和组织灌注。目前正在进行的EARLY-ACS研究，评估了依替巴肽在 非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）等高危病人中的治疗效果，而EVA-AMI 研究则要在直接PCI术后的病人中，与阿西单抗进行对比。本文针对近年来关于 依替巴肽进行的主要临床研究做一简要回顾。
【关键词】 依替巴肽糖蛋白nb IHa拮抗剂临床研究
1引言
在急性冠脉综合征和PCI术后血栓并发症的病理发生机制上，血小板聚集扮 演了主要角色。动脉粥样硬化斑块破裂和血管受损，导致内皮下组织暴露于血液 循环中的血小板，继之血小板活化，使糖蛋白nb/ma呈配基-受体结合状态。类
似纤维蛋白原样的配基，在相邻的血小板之间，与糖蛋白nb/ma结合，从而导
纤维蛋白原和其他粘合血小板的蛋白质都是通过它来发挥作用的，而GPnb/ma 受体拮抗剂能有效阻断这一过程。
抗血小板治疗是非ST段抬高急性冠脉综合征和PCI术后治疗的基石。阿司 匹林通过抑制环氧化酶，阻止血栓素A2的形成而抑制GPnb/ma的活化，减少 血小板聚集。氯毗格雷和嚷氯匹建等嚷吩并毗暧类药物，通过抑制二磷酸腺昔 (ADP)与血小板上的受体结合，从而抑制ADP介导的GPnb/ma复合物活化， 现在PCI术和ACS病人中，与阿司匹林联合使用。
肝素和直接凝血酶抑制剂等抗凝剂通过加速抗凝血酶的溶血过程或者直接 抑制凝血的活化过程发挥作用。不过，肝素有活化血小板的作用，而直接凝血酶 激活剂能抑制凝血酶介导的血小板活化。
由于血小板聚集的最终共同途径是GPnb/ma受体的活化与配基的结合，所 以GPnb/ma受体拮抗剂现在成为研发抗栓治疗的新目标。
GPnb/ma受体拮抗剂包括依替巴肽、阿西单抗和替罗非班，它们能抑制血 小板聚集，目前主要应用于PCI手术和ACS治疗。
以下内容将阐述依替巴肽的临床药理学和基础药理学，回顾有关依替巴肽的 主要临床研究，并评估它在临床抗凝治疗中所扮演的角色。
2药理学
依替巴肽是环状的七肽，有一条经过修饰的赖氨酸-甘氨酸-门冬氨酸的氨基 酸链。它与结合到血小板GPnb/ma受体上的配基在基因顺序上相似。
不同的GPnb/ma受体拮抗剂在药理学上表现也不同。阿西单抗是一种非特 异性的单克隆抗体Fab片段，它与受体紧密结合，在治疗停止后仍能缓慢地可逆 性抑制血小板。替罗非班是小分子非肽类GPnb/ma受体拮抗剂，具有快速、 高选择性、可逆性阻断GPnb/ma受体等特点。
依替巴肽是小分子多肽（分子量800道尔顿而阿西单抗则为47615道尔顿）， 它高度选择GPnb/ma受体，但亲和性相对低，并且与受体分离快速，所以在停 止持续注射后，能早期恢复血小板功能（治疗停止后4h恢复正常的血小板聚集， 而阿西单抗需要 72h） （Scarboroughl999 ;Curran and Keat ing 2005） °
依替巴肽抑制血小板聚集呈剂量依赖性。依替巴肽的用药方法在PURSUIT 研究中采用180^g/kg起始冲击剂量 , 继之以2“g/ （kg-min）静注。寻找依替 巴肽最佳剂量的问题出现在第一次离体研究的时候，由于当时使用了钙螯合物抗 凝剂柠檬酸钠，导致对依替巴肽效果的估计过高（所谓的钙悖论）。因此，早期 的一些依替巴肽研究，比如IMPACT和PURSUIT W究，都采用了较低的剂量，所 以只获得最佳抗血小板效果的30%~50%。后来在PRIDE研究中证明，最有效的 剂量是把这种血栓受体激动剂多肽的抗凝剂（TRAP），调整为双倍静脉推注（2 次180^g/kg > lOmin内）和高浓度的静脉持续滴注〔2ug/ （kg-min）〕
（Gilchristet 等，2001）。
由于在初次静脉推注lh，观察到依替巴肽的抑制血小板作用衰减，所以在 ESPRIT W究中，在lOmin内进行了第二次静脉推注（ESPRIT研究者>2000）。在 采取2次静推剂量和2〃 g/ （kg-