壳聚糖衍生物与抗肿瘤药物偶合物制备及其活性研究.pdf

苏州大学
硕士学位论文
壳聚糖衍生物与抗肿瘤药物偶合物的制备及其活性研究
姓名:欧阳海燕
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:孙晓飞
20090501
中文摘要本论文以高脱乙酰度壳聚糖为原料,制备了多种水溶性的壳聚糖衍生物:壳聚糖一去甲斑蝥素,琥珀酰壳聚糖,低相对分子质量壳聚糖,沪琥珀酰ゼ装蝥素壳聚糖等,目的在于延长去甲斑蝥素的半衰期,增强疗效和降低毒性,为缓释及靶向抗肿瘤药物的制备提供初步的参考。琥珀酰壳聚糖以其与肿瘤细胞的亲和性引起研究者的兴趣,我们分别合成了荤牾?蔷厶呛蚾牾?蔷厶牵捎肍ü獗昙牵魇较赴遣馐粤街衷体对肿瘤细胞一在小时后的亲和性差异,我们发现沪琥珀酰壳聚糖效果更好,大量的游离氨基使得和去甲斑蝥素的偶联反应更成功。试验中采用红外,核磁共振氢谱和碳谱对壳聚糖偶合物的合成进行结构验证,根据去甲斑蟊素和琥珀酸酐的特征峰的积分进行取代度测定,利用分光光度计测定荧光标记的琥珀酰壳聚糖进行荧光标记率。实验选择多种壳聚糖偶合物进行ú舛ㄖ琢鲆种坡剩醪降慕峁砻骶过壳聚糖修饰的去甲斑蝥素偶合物,具有较好的抗肿瘤效应。关键词:壳聚糖;去甲斑蝥素;琥珀酰壳聚糖;偶合物者:欧阳海燕指导教师:孙晓飞淌作壳聚糖衍生物与抗肿瘤药物偶合物的制各及其活性研究
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导师签名:叠姚研究生签名:磋塑垄建日期:.碰塑矽椤酞归壤‰苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明学位论文独创性声明学位论文使用授权声明本人郑重声明峤坏难宦畚氖潜救嗽诘际Φ闹傅枷拢懒进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果,也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本人承担本苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论文合作部、中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外,允许论文被查阅和借阅,可以公布ǹ论文的全部或部分内容。论文的公布ǹ授权苏少笱а话彀炖怼声明的法律责任。研究生签名:
第一章序言肿瘤已经成为威胁人类生命健康的最大杀手,尤其近年来伴随经济发展带来的环境恶化,使得全球恶性肿瘤患者人数大大增加。全世界每年约蛉怂烙恶性肿瘤,中国现有癌症患者约蛉耍劳雎视ィ颐磕瓿实菰銮魇啤肿瘤的非手术治疗包括放疗和化疗,以杀死肿瘤细胞为目的,但均缺乏对肿瘤细胞的特异性。传统的治疗手段:手术、化疗、放疗三大疗法由于缺乏靶向性,在治疗肿瘤的同时也大大的损害了机体的正常组织细胞,不能达到良好的抗肿瘤效果。肿瘤的靶向治疗是将治疗作用选择性地集中在肿瘤组织、肿瘤细胞、肿瘤基因,对正常组织的不良反应可降至最低,因此肿瘤的靶向性治疗【渴枪タ酥琢龅墓键,开发靶向抗肿瘤化疗药物成为主要的研究方向。壳聚糖珻为天然多糖甲壳素脱除部分乙酰基的产物,是自然界唯一的碱性多糖,具有许多特殊的物理化学性质和生理功能,它无毒,可生物降解,具有免疫功能和良好的生物相容性等优点可广泛应用于医药,近年来发现壳聚糖具有抗肿瘤,抑菌,抗氧化的作用,显示了良好的应用前景,成为人们关注的焦点。但是由于水溶性差限制了它在生物材料,医药等方面的发展。去甲斑蝥素【琋是我国首先研究开发用于治疗肝癌及肝炎的新药,对肝癌、食管鳞癌等细胞株的形态、增殖有破坏或抑制作用,主要用于原发性肝癌的治疗,具有体内代谢快和较强的泌尿刺激的特征,使用剂量较大时仍有一定的副作用,去甲斑蝥素致大鼠多脏器功能失常综合症中,首先为心功能衰竭,然后为肾和肝功能衰竭【肾毒性较大。大多数实体瘤具有特殊的病理生理学特征,如血管高密度、结构完整性差,淋巴回流障碍,局部血管通透性介质浓度高等。大分子物质和脂质在肿瘤组织透过性增强及滞留效应称作в讼窒蟠嬖谟诙嗍堤辶鲋小】。вΥ俳舜蠓肿永辔镏试谥琢鲎织的选择性分布,可以增加药效并减少系统副作用。这种现象源于实体瘤丰富的血管及血管的不连续性,使高分子聚合物通过血液循环到达肿瘤部位;肿瘤血管产生的因子琢鲅9苌敢蜃印⑹婊杭る摹⒅
间。目前已经研究的抗癌药物有环蜞走奔奏┻省久】、丝裂霉素【阳等。探时【】。因此高分子抗肿瘤药物可选择性地蓄积于体内癌变部位,通过特定的酶或过血管壁到达肿瘤部位;肿瘤部位的淋巴循环较正常组织的透过率低,聚合物通过血液循环进入实体瘤组织,进而进入靶肿瘤细胞。鉴于以上问题,可以改善