胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展.doc

胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展文章摘自《中华胃肠外科杂志》 2014 年4 月第 17 卷第 4期 P321-325 文章作者:史一楠梁小波胃肠道间质瘤( gastrointestinal stromal tumor , GIST) 是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤, 流行病学研究报道发病率在 - 万之间不等。中国山西省发病率为 万。获功能性突变的 KIT 和血小板源生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor α,PDGFRA) 酪氨酸激酶异常活化是 GIST 发病的关键因素, 两者的突变分别见于 80%-85% 及 5%-10% 的 GIST 患者, 其中 KIT 突变主要位于第 11 号外显子,包括缺失突变(约 % )、点突变(约 % )和重复突变(约 % )。而 PDGFRA 突变的位点主要集中在第 18 外显子;部分野生型患者中发现有胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor receptor , IGFR) 过表达;约 13% 的野生型 GIST 检出存在 BRAF V600E 突变。伊马替尼是治疗 GIST 最主要的靶向药物,是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitor , TKI) ,其靶点为 c-KIT 、 PDGFRA 及 bcr-abl , 作为假底物与 ATP 竞争结合 KIT/PDGFRA 受体酪氨酸激酶位点, 从而发挥抑制激酶激活的信号传导作用。作为治疗无法切除或转移的 GIST 的一线药物,伊马替尼明显改善 GIST 预后,有效率可达 40%-50% ,另有 20%-30% 的患者可获疾病稳定(stable disease , SD) 时间延长, 中位无进展生存时间(progression-free survival time , PFS) 不超过 2 年。伊马替尼耐药是目前临床中最为棘手的问题, 根据耐药产生的时间, 可分为原发耐药和继发耐药: 原发耐药指治疗无效, 包括治疗开始后疾病进展或疾病稳定小于 6 月,这部分患者占 GIST 的 10%-14% 。主要见于野生型或 PDGFRA18 号外显子 D842V 突变患者: 原发耐药具体机制尚不甚明确, 可能主要与伊马替尼只与非活化状态的 KIT 酪氨酸激酶结合以及血药浓度、细胞周期改变和其他基因突变等机制有关。对于此类型耐药主要治疗方式是改用二线药物或增加伊马替尼剂量。继发耐药指伊马替尼初始治疗有效, 治疗后疾病稳定6 月后再次发生疾病进展, 通常发生在伊马替尼治疗后 18-24 月后出现, 可能机制包括: (1) 与基因继发突变有关,如 KIT 13 、 14 和 17 外显子突变,有 45%-65% 的继发耐药患可检测到二次突变; (2)KIT 受体扩增; (3) 信号旁路出现或 KIT 缺失。与原发性突变的突变位点相对单一的特点不同, 继发突变常呈多克隆的多样性突变方式。 Liegl 等对 14 例伊马替尼或舒尼替尼耐药的患者基因检测发现, 83% 的患者存在继发突变, 其中 67% 在转移灶标本内发现 2-5 处新的突变, 另有 34% 的患者存在同一病灶内两种新的突变