肝脏异常者如何合理用药.doc

肝脏异常者如何合理用药缪晓辉肝脏具有强大的代谢、解毒和免疫功能。在代谢功能方面, 无论是合成或分解各种营养物质为机体提供正常工作之需, 还是处理体内的各种代谢产物和体外摄入的各种化学物质尤其是各种药物, 肝脏所起的作用都是其他组织器官无法替代的。然而,肝脏又是特别容易受到损害的器官,肝脏一旦受到严重损害, 其储备功能将会明显下降, 在这种情况下如果因为其他系统或器官疾病, 或者肝脏本身的疾病需要药物治疗时, 就需要十分谨慎。一、肝脏处理药物的过程药物是体外摄入的一类化学物质, 在体内需经过吸收、分布、代谢和排泄 4 个过程。无论何种给药途径,大多数药物会通过血流进入肝脏,并在肝脏得到处理。参与处理过程的主要有两相酶, 即主要由细胞色素 P450 ( CYP450 ,或 CYP )家族组成的 1 相酶和在药物分子上添加某些化学基团而改变药物特性的 2 相酶。药物在肝脏 CYP 的催化作用下或被氧化, 或水解, 或被还原, 形成新的代谢产物。绝大多数药物经过代谢后变为无毒或低毒, 并由脂溶性变为水溶性, 以利于从肾脏排泄。药物经过 1 相反应后, 还要通过结合反应, 分别与葡萄糖醛酸、硫基、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷氨酰胺等基团结合, 理化性质进一步改变, 尤其是增加了水溶性,有利于排泄,这是 2 相酶所起的作用。二、肝损害病因和程度及其对药物代谢的影响肝损害因素可简单地分为可避免和不可避免两类。比如自身免疫性肝炎、垂直传播的慢性乙型肝炎、先天性肝病等就属于不可避免的; 酒精性肝炎、某些药物性肝炎、某些脂肪性肝炎等属于可以避免的, 但可避免和不可避免有时是相对的,或者是有交叉的。不同因素对肝脏损害的形式、程度和预后不尽相同。一般来说, 可避免的肝损害在祛除病因后肝脏损害会减轻或终止,不可避免的肝损害也可以通过有效的治疗而控制病情。遗憾的是, 不少肝病目前还缺乏特效治疗药物, 即使是近年来在治疗药物的研制开发方面发展很快的慢性乙型肝炎治疗领域, 前景仍然不是十分令人乐观。如果肝损害未得到有效控制, 病情进一步加重, 就会发展为严重肝病或者不可逆的终末期肝病,包括肝衰竭、肝硬化、肝癌。任何原因引起的肝病, 一旦严重影响了肝脏的储备能力, 势必导致肝脏的药物代谢功能降低。其机制仍然主要是参与药物代谢的两相酶的催化代谢功能发生改变,包括酶的结构和活性的改变。 1 相酶异常直接与肝脏处理药物的过程异常相关。药物是酶的底物, 酶结构和含量异常必然导致与底物结合的亲和力下降和催化活性下降, 结果药物的半寿期延长, 血药浓度增加。 CYP 对药物的作用并不完全是“解毒”, 某些酶亚型可以使原药毒性增加, 而酶活性是受到很多因素调节和影响的, 包括肝脏病变本身可能会有选择性地使某一酶亚型活性降低。另外, 由于不同亚型酶之间的相互作用,可能会使某一种药物的毒性增加或下降,换言之,若“解毒”酶活性下降,“增毒”酶活性就会相应提高。值得一提的是, 在某些慢性肝病患者, 也包括老年人, 体内的 2 型代谢酶的活性并不如我们设想的低下, 甚至是完全正常的, 这点提示我们当前应用非常广泛的多种旨在替代2 型酶活性的药物可能没有太大的“保肝”作用。三、药物性肝损害的可能机制“是药三分毒”,这是我国传统医学对药物毒副反应的朴素认识。现代医学对药物的毒副作用认识水平的提高主要是从机