束永前胃癌新.ppt

驱动基因及非编码RNA 在胃癌研究及临床中的应用
束永前
江苏省人民医院
南京医科大学第一附属医院
*
整理ppt
1
目录
整理ppt
2
晚期胃癌化疗药物
氟脲嘧啶类：5-Fu、卡培他滨、S-1
紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇
铂类：顺铂、奥沙利铂
拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康
蒽环类：表柔比星
整理ppt
3
化疗药物常见biomarker
药物
Biomarker
临床意义
氟脲嘧啶类
胸苷磷酸化酶（TP）
TP的高表达与5-Fu和卡培他滨的疗效呈正相关
TP的表达水平与肿块微血管密度呈正相关，提示TP高表达是可能预后不良的原因之一
胸苷酸合成酶（TS）
TS表达与Lauren分型有一定相关性。TS在肠型胃癌表达高于弥漫型胃癌， 而TS高表达与以5-FU 为主化疗敏感性下降有关， TS 低表达患者的5 年生存率和对含5-FU化疗方案的效果要优于TS高表达者。
Miszczal et Exp clin ，2008Meropol et al． J Clin Oncol， 2006Ichikawa et J Cancer. 2006
整理ppt
4
化疗药物常见biomarker
药物
Biomarker
临床意义
铂类
核苷酸切除修复交叉互补基因1（ERCC1）
ERCC1 参与铂类化疗耐药发生， 其表达水平与多种肿瘤铂类化疗疗效和生存期呈负相关。一项研究表明ERCC1 %。
紫杉醇类
β-微管蛋白III
β-tubulin %的胃癌患者中表达阳性， 并且 β-tubulin III表达水平与紫杉醇疗效及患者预后呈负相关。TP 高表达和 β-tubulin III低表达的胃癌患者对卡培他滨联合紫杉醇疗效明显提高， 可以达到80% 以上， OS 也明显延长。
Lu M, Gao J, Wang XC, Shen J Cancer Res. 2011；Urano et J Oncol. 2006Panda et Med Chem. 2011；Hirakawa et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2013
整理ppt
5
Challenge
胃癌化疗敏感性的biomarker研究多为回顾性研究
尚无大型前瞻性研究加以验证上述biomarker的有效性
一项肺癌biomarker指导下化疗前瞻性研究结果为阴性
胃癌异质性强，信号通路复杂，靠1-2种biomaker预测一类药物敏感性不可靠
整理ppt
6
胃癌的分型
整理ppt
7
胃癌组织学分型与分子生物学
WHO
乳头状腺癌
管状腺癌
粘液腺癌
低分化腺癌
印戒细胞癌
Lauren
肠型
未分化
弥漫型
Matti V, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2006; 20(4): 651-674.
整理ppt
8
胃癌组织学分型与分子生物学
Matti V, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2006; 20(4): 651-674.
弥漫型胃癌
遗传，10%-20%基因错误
肠型胃癌
后天，80%-90%基因错误
正常
“遗传易感性”
CHD1遗传突变
幽门螺旋杆菌
胃炎
非萎缩性
浅表
萎缩性胃炎
肠化生
表达：
CDX1/2 COX-2
hTERT
腺瘤增生
甲基化：
CHD1，DAP-K，HRASLS，LOX，MGMT，p14，RAB-β
扩增：c-MET，K-SAM
突变：CHD1，TP53
表达：hTERT
CIMP/微卫星不稳定性
甲基化：p16，COX-2，GSTP1，hMLH1，RASSF1A，RUNX3,TFF1
扩增：Her2
突变：K-RAS，TP53
杂合性缺失：APC，MCC,TP53
突变：APC，TP53
甲基化：APC，CDH1，DAP-K
hMLH1，p14，THBS1，TIMP3
表达：EGFR，TNF-α
整理ppt
9
不同Lauren分型对化疗敏感性不同
药物
弥漫型
肠型
可能机制
顺铂1
获益
①顺铂对低分化组织抑制作用更强
②BRCA1高表达，抑制顺铂毒性作用，导致耐药
奥沙利铂2
获益
肠型胃癌Bax表达率高于弥漫型，Bax高表达的患者对