糖皮质激素药物用药简介.doc

-1- 糖皮质激素用药简介糖皮质激素(Glucocorticoid ),又名“肾上腺皮质激素”,是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素,也可由化学方法人工合成。由于可用于一般的抗生素或消炎药所不及的病症,如 SARS 、败血症等,具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用,还具有抗炎作用,称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。糖皮质激素的基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的 C3 的羰基、Δ4和17β酮醇侧链以及糖皮质激素独有的 17α-OH 和11β-OH 。目前糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质,还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物,目前糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物。 1简介糖皮质激素( glucocorticoid ,GCS )是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素,主要为皮质醇( cortisol ) ,具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用,还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识,在临床工作中激素因具有较强的抗炎抗变态反应作用而广泛应用于支气管哮喘治疗中,近年来哮喘发病率在世界范围内呈上升趋势,在支气管哮喘的常规治疗中当抗生素应用、支气管扩张剂使用、止咳化痰等对症治疗不能达到满意疗效时,在无绝对禁忌证时应及早应用激素冲击治疗。 2发展历史自从 1855 年以来人们一直在研究肾上腺皮质激素的生理作用和临床应用, 1927 年Rogoff 和stewart 用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射使之存活,证明了肾上腺皮质激素的存在,有人根据这个实验推测,提取物的生物活性是由单个物质引起的,但后来人们从提取物中分离出来 47种化合物,其中就包括内源性糖皮质激素氢化可的松和可的松。早期的糖皮质激素类药物均来自动物脏器的匀浆提取物,生产成本很高,后来随着甾体化学和有机合成的发展,甾体激素的全合成实现,可以由最简单的有机化合物合成任何一种甾体激素,但考虑到实际生产的成本,人们一般采用薯蓣皂苷苷元作为合成的起始物,薯蓣皂苷是从薯蓣科( Dioscoreaceae ) 薯蓣属(Dioscorea )植物如山药、穿山龙等的块根中提取出来的萜类化合物的糖苷, -2- 价格较低,薯蓣皂苷的使用大大降低了生产成本。在合成氢化可的松的基础上人们继续研究糖皮质激素的结构优化,人们从一个肾癌患者的尿液中提取出一种具有 16α- 羟基的甾体化合物曲安西龙,发现它具有很好的糖皮质激素,同时又不像氢化可的松那样会引起钠潴留。通过对氢化可的松的体内代谢过程的研究,1958 年人们又发现了具有更好稳定性更好抗炎活性和更低钠潴留的地塞米松。在地塞米松的基础上人们又通过像甾体母环上引入甲基、卤素等结构,陆续开发出了倍他米松、倍氯米松、氟轻松等药物。 3药理作用大剂量或高浓度时产生如下药理作用作用。 1、抗炎作用:GCS 有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期,GCS 抑制毛细血管扩张,减轻渗出和水肿,又抑制白血细胞的浸润和吞噬,而减轻炎症症状。在炎症后期,抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。但须注意,糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时,也降低了机体的防御功能,必须同时应用足量有效的抗菌药物,以防炎症扩散和原有病情恶化。抗炎作用机制:GCS 扩散进入胞浆内,并与 GR—Hsp 结合。同时 Hsp 被分离。 GCS 和GR 复合物进入细胞核,与靶基因启动子序列的 GRE 结合,增加抗炎细胞因子基因转录,与 nGRE 结合。抑制致炎因子的基因转录,而产生抗炎作用。 1)诱导抗炎因子的合成。⑴诱导脂皮素的合成,抑制 PA2 活性而减少 PGs 和LTs 的生成。⑵诱导 ACE 合成,促进缓激肽降解和增加血管紧张素Ⅱ的生成。⑶诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。⑷诱导 IL-10 的合成,而抑制 Mφ分泌 IL-1 ,IL-2 ,IL-8 ,TNF 等致因子。 2)抑制炎性因子的合成。⑴抑制 ILs (IL-1 ,IL-3 ,IL-2 ,IL-5 ,IL-6 ,IL-8 )及 TNF -CSF 的合成分泌。-3- ⑵抑制 MΦ中NOS 的活性而减少炎性因子 NO的合成。⑶基因转录水平上抑制 ELAM-1 和ICAM-1 等粘附分子的表达。 3)诱导炎性细胞的凋亡。 4)收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。 5)抑制单核细胞、中性白细胞和 MΦ向炎症部们的募集和吞噬功能。 2、免疫抑制作用:GCS 抑制 MΦ对抗原的吞噬和处理;促进淋巴细胞的破坏和解体,促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量;小剂量时主要抑制细胞免疫