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中图分类号 UDC 博士学位论文学校代码!Q533 密级公珏 eIF3a和p27/Kipl表达变异对非小细胞肺癌化疗预后的影响及eIF3a抑制剂的筛选 Prognostic value ofaltered elF3a and p27/Kipl expression伽 thechemotherapy ofnon-small celllH,lg cancer andscreening of elF3a inhibitor 作者姓名: 沈杰学科专业: 药学研究方向: 药理学学院(系、所): 临床药理研究所指导教师: 刘昭前教授答辩委员会主席中南大学 2014年4月万方数据原创性声明本人郑重声明,所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知,除了论文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得中南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明。申请学位论文与资料若有不实之处,本人承担一切相关责任。作者签名:监日期:——年——月——日学位论文版权使用授权书本学位论文作者和指导教师完全了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定:即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版;本人允许本学位论文被查阅和借阅;学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用复印、缩印或其它手段保存和汇编本学位论文。保密论文待解密后适应本声明。作者签名:盗。盎日期:一年一月一日导师签日期:一年一月一日万方数据本课题得到以下基金赞助 :2012AA02A517(刘昭日U) : “肺癌相关基因eIF3a多态性与化疗耐药的关系及分子机制研究”(No:30873089)。 : “翻译起始因子eIF3a基因表达和功能突变调控肺癌铂类药物化疗敏感性和预后的分子机制”(No: 81173129)。 :“肺癌治疗候选靶基因和早期诊断候选因子elF3a的功能研究”(No:12JJ7006)。 : 选因子eIF3a的功能研究" “肺癌治疗候选靶基因和早期诊断候(No:K0802148—31)。万方数据博士学位论文中文摘要摘要研究背景与目标: 肺癌是我国及世界范围最常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率均居首位。化学治疗是最重要的肿瘤治疗手段,寻找肺癌化学治疗的影响因子及作用靶点, 是当前极为关注的研究课题。肿瘤中异常表达的基因可能参与肿瘤发生发展过程中的关键环节,并影响其它肿瘤相关因子和通路的状态。这些基因表达状态的异常对肿瘤的化疗及预后可能具有重要的预测意义,其本身可能成为抗肿瘤治疗的潜在靶点。 eIF3a是真核翻译起始因子3的最大亚基,其在多种肿瘤呈现高表达现象。己知eIF3a参与调控翻译和分化,并与细胞周期密切相关。然而对其在肺癌等肿瘤表达的机制和意义并不清楚。本课题组前期对eIF3a在肺癌的表达及分子机制进行了初步探索,发现elF3a的高表达可增加肺癌患者对铂类化疗的敏感性,并证实eIF3a从翻译水平调控影响DNA修复的NER途径。我们由此推测 eIF3a的表达可能对于肺癌的预后及化疗效果具有预测意义。同时,近来的相关研究中,发现了一些与eIF3a密切相关的重要因子和通路,如p27/Kipl和ERK 通路。这些因子和通路的状态,本身也具有重要的临床预测意义。并且,多数细胞水平研究显示eIF3a的过表达促进肿瘤的恶性表型和耐药性。因此,目前对于eIF3a对肿瘤发生和预后的意义存在着不同的观点。本研究拟采用临床研究的方法,从组织学角度对eIF3a及与其相关的通路及因子进行证实研究。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%,是肺癌的主要类型。化疗可以有效改善NSCLC患者术后生存。本研究计划在肿瘤组织水平研究与eIF3a相关的因子和信号通路的表达情况,并对NSCLC手术完全切除患者进行回顾性研究,调查 eIF3a表达水平及相关因子对肺癌预后及术后化疗的预测意义。含羞草酸为一类含有a一氨基酸结构的吡啶酮类天然化合物,抑制eIF3a的表达,阻滞细胞周期。我们推测,eIF3a抑制剂可能产生特异的抗肿瘤增殖活性。并且,在研究 eIF3a功能与肿瘤相关关系的时候,eIF3a抑制剂具有重要的先导化合物价值。因此本研究准备从抑制eIF3a及抗肿瘤增殖两方面,筛选一系列毗啶酮类衍生化合物生物活性。研究方法: 基于以上研究背景,本课题拟采用下述研究方法以达到研究目的:(1)采用分子克隆及免疫方法制备eIF3a的原核蛋白及多克隆抗体;(2)采用免疫组织化万方数据博士学位论文中文摘要学方法在