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格尔德霉素衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究
格尔德霉素(Geldanamycin, GA)R初在1970年从吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)发酵液中分离得到，属于苯酿安莎霉素。GA具有抗菌、抗原虫、 抗炎、抗肿瘤和抗病毒等生物活性。
其抗肿瘤作用是近年来关注的热点之一。最初发现 GA是蛋白酪氨酸激酶的
非特异性抑制剂 , 后来发现热休克蛋白 90(heat shock protein90, Hsp90) 是其 抗肿瘤作用靶点。
GA®过竞争性结合Hsp90N#端ATP/ADP吉构域，特异性地抑制Hsp90所必 需的ATP酶活性、改变Hsp90构象，从而抑制Hsp90分子伴侣功能。Hsp90失活 后 , 依赖 Hsp90 的众多蛋白 , 包括信号转导系统许多重要成员被泛素化和降解 , 产
生抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡等效应。
尽管GA有广谱抗月中瘤作用，但由于其水溶性较差，体内分布特异性低，尤其 是肝毒性较强 , 严重影响了其新药开发。 为了增加药效、 提高成药性和降低毒性 ,
药物化学家们长期对GA进行了结构优化，获得了数百个衍生物，其中17-AAG (Tanespimycin) 、 17-DMAG (Alvespimycin) 、 7-AG (IPI-493) 和 IPI-504(Retaspimycin-HCl) 已进入临床试验。
17-AAG对多种月中瘤有弓S的抑制活性，但是由于其昂贵的生产成本、专利期限 和肝毒性等问题，施贵宝公司于2011年终止了 17-AAG的川 期临床试验； 17-DMA@其毒副作用，Kosan Biosciences公司于2008年暂停其I期临床试验； 17-AG水溶性和生物利用度都很差，其I期临床试验也被迫暂停；只有IPI-504 还在进行治疗KRA欧变的非小细胞肺癌的临床试验。因此，针对现有GA衍生物 的毒性和成药性，设计合成GA衍生物，对开发以Hsp90为靶点的新颖抗月中瘤药物
有重要意义。
本论文分四章，第一章为前言进展，主要介绍Hsp90在月中瘤形成方面的最新
研究进展，重点关注了该蛋白的抑制剂 GA及其4J生物，主要包括三方面内容： 1）Hsp90及其生物化学性质；2）Hsp90及其在月中瘤发生过程中的作用；3）GA衍生 物化合物库的构建。第二章为 GA荧光探针的设计、合成及其活性研究。
随着对GA肝毒性的7入研究,越来越多的研究表明GA引起的氧化应激不依 赖于Hsp90,直接通过蛋白质的氧化降解引起细胞损伤和死亡。 目前认为GA弓I起
的氧化应激主要包括两个方面：一是诱导细胞产生活性氧 （Reactive Oxygen
Species, ROS）, GA 结构上含有一个苯醌基团 , 该基团具有氧化性 , 在黄素酶的作
用下发生单电子还原生成半醌阴离子 , 然后与氧分子反应生成超氧阴离子 , 这些
超氧化物可以进一步转化为其他活性氧自由基。
另一方面，研究发现GA在正常生理条件下可以和谷胱甘肽发生加成反应生 成稳定的琉基化GA,降低细胞内GS冰平，破坏细胞内氧化还原平衡。为了验证 我们的猜想，设计并合成了一系列双机制的H202荧光探针：1）验证GA是否诱导 产生活性氧；2）探索GA在细胞内结合的位置。
第三章和第四章主要是以GA