青霉素的结构改造.ppt

青霉素的结构改造
第1页，本讲稿共17页
1、青霉素结构特点和作用机制
四氢噻唑环
Thiazolidine Ring
6-氨基青霉烷酸
6-Aminapenicillanic Acind
6-APA
酰胺侧链
Acyl 青霉素的结构改造
第1页，本讲稿共17页
1、青霉素结构特点和作用机制
四氢噻唑环
Thiazolidine Ring
6-氨基青霉烷酸
6-Aminapenicillanic Acind
6-APA
酰胺侧链
Acyl side chain
β-内酰胺环
β-Lactam Ring
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1、青霉素结构特点和作用机制
β-内酰胺环的作用：
四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；
β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。
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2、青霉素使用缺点及不良反应
对酸不稳定
只能注射给药，不能口服；
抗菌谱窄
对G+的活性比较高
产生耐药性
体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。
对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡
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3、半合成抗生素
通过结构改造
增加稳定性
降低毒副作用
扩大抗菌谱
减少耐药性
改善生物利用度
提高治疗效力
改变用药途径
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天然青霉素：发酵制得
半合成青霉素
以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶
1
2
4
6
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延长作用时间的方法
与分子较大的胺制成难溶性盐，作用时间延长。–普鲁卡因青霉素、苄星西林；
普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin
苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin
羧基酯化，延长作用时间–醋甲西林。
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耐酸青霉素
设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。
青霉素V
非奈西林 丙匹西林 阿度西林
phenethillin propicillin azidocillin
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耐酶青霉素
最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。
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甲氧西林
第一个用于临床的耐酶青霉素。
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耐酶青霉素
苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。
在青霉素6位侧链酰胺基上引入较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺酶。
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广谱青霉素
从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；
其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。
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广谱青霉素
在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。
阿莫西林
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阿莫西林(Amoxicillin)
有一个手性C
临床用右旋体，构型为R-构型
广谱的半合成青霉素
对羟基苯甘氨酸
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(3)DCC法
(2)酸酐法
(1)酰氯法
4、半合成青霉素衍生物的化学合成方法
以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。
得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合
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Penicillin G经酶解生成6-APA
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6-APA与相应的侧链酸缩合
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