新型氢溴酸东莨菪碱速释制剂体内药代动力学的分析研究.pdf

新型氢溴酸东莨菪碱速释制剂体内药代动力学研究- 1 - 摘要东莨菪碱(Scopolamine)是从颠茄(Atropa belladonna L.)、曼佗罗(Utura StramoniumL.)及莨菪(Hyosyamus niger L.)等茄科植物中提取分离的一种托品烷类生物碱,为一种典型的M 受体阻断剂,对神经系统有抑制作用,临床主要用于全身麻醉前给药、解痉、改善微循环、对晕动症也有效。目前常用其氢溴酸盐即氢溴酸东莨菪碱(Scopolamine Hydrobromide,SH)用于临床,氢溴酸东莨菪碱的T1/2非常短,普通制剂给药频繁,会引起视力模糊、眩晕、心动过速等不良反应。目前市场上有针剂和片剂,但不适合用于长途旅行及航空航天者防治晕动病。本课题组研制了氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片,拟通过其特点来加速药物在体内的释放和吸收过程,从而可以达到快速起效和提高生物利用度,进而减轻不良反应。因此,进一步研究氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片的体内药动学及其组织分布具有现实意义。第一部分:氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片稳定性试验目的:考察氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片的稳定性。方法:将自制的三批氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片在温度为40±2℃,相对湿度为75%±5%的条件下放置,采用LC-MS/MS法按照稳定性重点考察项目进行检测。结果:、,%、%%,%、%%,与前期稳定性结果比较无明显变化,说明稳定性试验良好。第二部分:氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片比格犬体内药代动力学研究目的:采用LC-MS/MS法测定氢溴酸东莨菪碱血药浓度,氢溴酸东莨菪碱血浓度-时间数据经winnonlin(Pharsight Corporation,Version )处理,计算氢溴酸东莨菪碱药动学参数。方法:生物样品经过预处理后,注入LC-MS/MS,液相色谱分离采用C18柱( mL·min-1100mm ,),甲醇:2mmol/L甲酸铵溶液()=25:75为流动相;质谱检测采用ESI离子源,正离子MRM方式检测, 。将健康的比格犬6只,雌雄各半,随机分为2组,进行氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片口服给药的药动学实验,2组动物分别灌服氢溴酸东莨菪碱口腔速崩微囊片(受试制剂)和普通制剂(参比制剂),给药后分于0、、、、1、、2、3、4、5、6、8、10、12h取血,采用前肢静脉取血每次3ml,肝素抗凝,3000r/min 离心10min,吸取血浆置-20℃保存待测。结果:经比格犬药动学研究证明,所研制的受试制剂与参比制剂相比,受试制剂的Cmax和Tmax高于参比制剂,说明受试制剂具有速释的效果。第二军医大学硕士学位论文- 2 - 第三部分:氢溴酸东莨菪碱大鼠组织分布研究目的:采用LC-MS/MS法测定氢溴酸东莨菪碱组织浓度,观察氢溴酸东莨菪碱在大鼠体内各组织内的分布特征。方法:生物样品经过预处理后,注入LC-MS/MS,液相色谱分离采用C18柱( mL·min-1100mm ,),甲醇:2mmol/L甲酸铵溶液(甲酸调pH )=40:60为流动相;质谱检测采用ESI离子源,正离子MRM方式检测, 。将SD大鼠18只,雌雄各半,随机分为3组,分别灌胃给予氢溴酸东莨菪碱30mg/kg。分别于给药后10 min、1 h、3 h各处死一组大鼠,取其血浆、心、肝、恼、肺和肾组织,分别用滤纸吸干,并精密称重后,加2 倍生理盐水匀浆,制成组织匀浆液,立即置-80℃冻存待测。结果:SD大鼠灌胃给药后,以单位组织中氢溴酸东莨菪碱含量计算,氢溴酸东莨菪碱在大鼠组织中的分布顺序大体为C肺>C脾>C肝>C肾>C心>C脑>C血浆,氢溴酸东莨菪碱在肺和脾组织中分布较多。关键词:氢溴酸东莨菪碱,口腔速崩微囊片,药动学,组织分布新型氢溴酸东莨菪碱速释制剂体内药代动力学研究- 3 - Abstract Scopolamine is a kind of tropane alkaloids extracted from Atropa belladonna L.、Utura StramoniumL.、Hyosyamus niger so a typical cholinoceptor drugs it restrains the nervous system and has a good applicatio