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二甲双胍药理作用及其机制研究
摘要:二甲双胍属于临床最常用的药物之一,主要通过轻度抑制线粒全呼吸链复合物,从而激活磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK),减少肝脏葡萄糖输出,具有显著的降糖效果,还在多种疾病的治疗中发挥作用,如肿瘤疾ivated protein kinase,AMPK)是蛋白合成與细胞生长的关键激酶。临床研究发现[16],有多数恶性肿瘤患者存在信号通路过度激活现象;在恶性肿瘤中,各种应激活化蛋白激酶的出现,均会形成一个亚族,再加上胰岛素生长因子1是促进肿瘤发生与发展的一个重要因子,其对血管平滑肌产生刺激,从而促进肿瘤细胞的生长,增加肿瘤发生率。二甲双胍可以通过减少应激活化蛋白激酶、胰岛素生长因子1的激活,改变细线粒体功能,抑制肿瘤细胞的生长与增殖,阻断胰岛素样生长因子结合蛋白,抑制癌细胞的生长[17]。现将二甲双胍与各类肿瘤细胞机制进行分析,具体内容如下。
乳腺癌属于女性最常见的一种恶性肿瘤,发病率直线上升,对女性身体健康与生命安全造成严重影响。临床报道[18],绝经后的女性糖尿病患者服用二甲双胍后,会降低乳腺癌发病率。此药物在乳腺癌中的作用机制较为复杂,有以下几点:①二甲双胍主要通过减少肝脏糖异生,增强胰岛素的敏感性,增加外周组织对葡萄的利用率,从而实现降糖作用。其分子主要通过激活磷酸腺苷蛋白激酶信号的转导通路来实现此过程,而磷酸腺苷蛋白激酶是细胞内主要能量感受器,激活磷酸腺苷蛋白激酶后,会促进机体分解代谢,对合成代谢产生抑制作用,与肿瘤局部的能量需求形成相应的矛盾,从而抑制肿瘤的生长与增殖[19-21]。②当乳腺肿瘤直径发展至1~2 mm后,如没有新生血管的生成,为其提供相应的营养,则其不会再继续生长。而新生血管是在原有的微血管基础上生长出的新血管,是肿瘤生长、侵袭、转移必经的一个过程。血管内生长因子又是血管内皮细胞的有丝分裂素,在肿瘤新生血管的形成中占据着重要作用。二甲双胍通过激活磷酸腺苷蛋白激酶通路来抑制新生血管的表达,从而抑制肿瘤生长。③二甲双胍会抑制甲氯二苯、雌激素等引起的人乳腺干细胞增殖,主要机制是二甲双胍会抑制肿瘤干细胞的生长,同时还能抑制细胞转化相关炎性通路[22]。④在乳腺癌发展过程中,线粒体是真核细胞中单位膜形成的细胞器,主要通过氧化磷酸化作用,合成三磷酸腺苷,为细胞的生理活动提供相应的能量。因此,二甲双胍有助于抗肿瘤效应,诱导肿瘤细胞线粒体功能障碍。 消化系统包括多个器官,发病率与死亡率均较高,对人们的生命健康产生严重影响。有临床研究证实[23],二甲双胍可以降低糖尿病患者胰腺癌、肝癌、结肠癌发生率。但其在消化系统肿瘤治疗中,具体机制目前尚无明确,相关介绍有以下几点:①肿瘤细胞周期分为4期,即DNA复制前G1期,DNA合成期S期,有丝分裂前G2期,有丝分裂期。而细脸胞周期循环有两个限制点,即C1/S与G2/M。研究表明[24],二甲双胍可减少CDK4、CDK6,抑制胃癌细胞从G1期进入S期,从而抑制细胞的增殖。同时,二甲双胍还可以抑制胃癌细胞增殖,激活肿瘤抑制因子的调控作用。②在肿瘤细胞发展过程中,活体内个别细胞死亡的表达形式为凋亡,其由体内外因素触发细胞中预存的死亡因子,从而导致细胞主动死亡,在肿瘤细胞的发生与发展过程中,发挥着重要作用。主要是因二甲双胍会降低肝细胞的表达,增加Bax的表达,表现出剂量依赖性;二甲双胍诱导线粒体释放细胞色素C,促使其进入胞浆中,活化PARP。以上细胞均说明二甲双胍可通过线粒体介导内部通路,促进肿瘤细胞的调亡。③二甲双胍通过测定肿瘤干细胞的表达,调节miRNA与肿瘤干细胞内某些特定基因的表达,发挥抑制胰腺癌、发挥细胞迁移侵袭与自我更新能力的作用。
有研究证实[25],二甲双胍通过阻断细胞周期的转换,阻止干细胞调亡,抑制口腔鳞状细脸胞癌的生长。甲双胍可抑制淋巴细胞的生长,此机制主要与磷酸腺苷蛋白激酶的活化有关,因磷酸腺苷蛋白激酶激化后,会抑制雷帕霉素靶蛋白通路;同时,二甲双胍可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,通过诱导自体吞噬,在人肺癌细胞中起到协同作用。另外,二甲双胍可增加对化疗药物的细胞毒性。人体LKBI基因是广泛分布于人体多个组织的一种肿瘤抑制基因,此基因的产物蛋白是一种丝氨酸酶,调节多种细胞生理病理过程,作为AMPK上游激酶,LKBI基因通过激活AMPK信号转导通路,从而调节细胞能量的代谢与细胞增殖。二甲双胍通过激活LKBI基因的信号转导通路,诱导细胞调亡,促使其自体吞噬;同时,研究还发现[26],LKBI基因还可以提高宫颈癌细胞对二甲双胍的敏感性。
二甲双胍主要以抑制或是激活AMPK来控制炎症因子的释放,且此药物可