药物性肝损害的诊断与治疗课件.ppt

关于药物性肝损害的诊断与治疗
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药物性肝损害的定义
药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒性损害酸
线粒体缺陷
丙戊酸钠
酗酒
肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
其他反应
交叉过敏反应
异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬
肥胖
增加发生率
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
增加发生率
对乙酰氨基酚
肝病
增加肝损伤
甲氨喋呤
糖尿病
增加肝纤维化
甲氨喋呤
艾滋病
过敏反应增加
磺胺类
肾功能减退
增加肝毒性、纤维化
四环素、甲氨喋呤
合并用药
异烟肼、磺胺类
对乙酰氨基酚
肝移植
增加血管毒性
硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
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DILI的发生机制
DILI的机制可分为药物直接毒性（非免疫机制），代谢异常，过敏反应（免疫机制）3种。
以上3种机制引发一相酶CYP、二相酶GSH、脂质过氧化及肝细胞受损，四个环节的反应。
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DILI的发生机制
药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏，与药物剂量有关，具有可预测性，%~2%。
特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统，导致肝损害，这与药物剂量无关，具有不可预测性，多伴有过敏症状1~8周，甚至停药后3~4周出现。
代谢异常性：与个体CYP遗传多态性相关（最长可达1年），与药物剂量无关。存在CYP遗传缺损者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害。
发病机制可互相重叠。
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DILI分型与临床表现
急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，该分型由CIOMS建立，由FDA药物肝毒性委员会修订。
1）肝细胞损伤型：肝细胞损害是DILI的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：①肝炎型：主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALT、AST、胆红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。②脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短期（3~5天）使用大剂量四环素（＞3g/d）以后。可表现为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。
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DILI分型与临床表现
2）胆汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢素A等，可使肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临床常表现为先有乏力、发热、畏寒、恶心、腹胀等症状，随后出现黄疸及ALP增高，γ-GT和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。
3）混合型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁淤积。
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DILI分型与临床表现
慢性肝损害
1）慢性肝炎型：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间延长、血清IgG、IgM增高、抗核抗体阳性等，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现，也可逐渐进展，如未能及时诊断可发展为肝硬化。
2）肝硬化：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时仅为偶然从系统的肝活检标本中发现，如长期应用甲氨喋呤的患者，经肝活检后证实为肝硬化者。患者可表现为黄疽、腹水、肝肿大、门静脉高压症及肝性脑病等。生化方面可有转氨酶中度升高，出现低白蛋白血症和低凝血酶原血症等。
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DILI分型与临床表现
3）慢性胆汁淤积型：药物诱发的慢性淤胆是指在停用致病药物之后黄疽持续6周以上，或因药物诱发急性肝炎而维持生化异常已达1年，包括有ALP和γ-GT增高的无黄疸性淤胆的患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高>60％，胆固醇亦升高。
4）脂肪肝型：多见于长期较大剂量服用糖皮质激素者，可见中心性肥胖和肝功能异常。
5）肝脏肿瘤：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄激素药、蛋白同化激素、口服避孕药和氯乙烯等。发病与用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增加，有肝细胞腺瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌和血管肉瘤。
6）血管病：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明显的是肝静脉血管病变。
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DILI的预防
1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，改善肝脏基础状态。
2）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、