snp关联分析与复杂疾病.ppt

snp关联分析与复杂疾病
1865: crossbreeding experiments
1900 Mendel’s discovery recognized
1944: DNA as the material basis of gsnp关联分析与复杂疾病
1865: crossbreeding experiments
1900 Mendel’s discovery recognized
1944: DNA as the material basis of genetic information
(Avery, MacLeod, McCarty)
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1953: DNA structure (Watson and Crick)
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人类基因组计划（human genome project，HGP）
3 billion （1mm: 3000km ）
20,000 genes
国际人类基因组单体型图计划 International HapMap Project
2019
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人类致病基因
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遗传变异→表型差异
疾病易感性、疾病的预后及不同的治疗反应
个体化医疗
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单基因遗传病
家系连锁分析
定位克隆
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复杂性疾病
又称多基因遗传病
由多个微效基因的累加效应结合环境因素共同作用所导致的疾病
多个致病基因、每个作用都不大
环境因素
包括大多数人类常见疾病
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SNP
双等位基因标记
主要等位基因（major allele）：在一般人群中较多见的等位基因
次要等位基因（minor allele）
四种可能的形式
一种转换（C>T或G>A) ：2/3
三种颠换（C>A或G>T，C>G或G>C，T>A或A>T）
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SNP作为遗传标记的优势
第一代：限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism, RFLP）
第二代：微卫星多态性（microsatellite ）
第三代：SNP
变异程度不如微卫星
数量巨大，分布密度高
更稳定的遗传特性
基因分型简单：快速、大批量、自动化
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SNP概念界定
基因组DNA的差异
cDNA中发现的：可能是RNA编辑的结果？
单碱基的插入和缺失 ？
疾病易感等位基因？
隐性作用、低外显率、数量性状…
在正常人（无病个体）中可出现
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基因突变（点突变） mutation
通常与某一有害表型相关，是一种罕见的有高外显率的变异
区别突变与SNP: 1%
需要检测有代表性的大范围的人群
判定一个DNA变异是突变而不是SNP，需要说明其所处的确切人群和共检测了多少染色体
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SNP的数量
人类基因组
每1000个碱基：1个常见SNP
整个基因组:至少300万
少见SNP、特殊人群SNP…
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SNP的分布及分类
在全基因组范围内的密度分布很不一致
多数：并不位于基因编码区，甚至不在基因区，稳定而无害
编码区SNP（coding SNP，cSNP）
非同义SNP（non synonymous SNP）：引起氨基酸的改变，1/3
同义SNP（synonymous SNP）
启动区SNP：基因表达？
邻近外显子区的内含子SNP：mRNA剪切？
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SNP的形成及演化
发源于点突变
选择性地传递
决定频率的因素
突变发生的时间
选择压力
随机遗传漂变
瓶颈效应
85%以上的SNP为全体人类所共有
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SNP与疾病的关联研究
单个SNP
功能有限，信息量少
用1个或数个SNP来分析评价候选基因的作用?
检测病例组和对照组的全部SNP？
检测技术、统计能力…
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单体型（haplotype）
同一条染色体上的多个相邻的等位基因组合成一个整体，称为单体型，一起遗传给下一代
Genomic DNA
Locus 1
Locus 2
Allele 1a
Allele 2a
Allele 1b
Allele 2b
One individual
Allele 1b
Allele 2a
Genotype of locus 1
Allele 1a
Allele 2b
Genotype of locus 2
Haplotype (chr.)
Haplotype (chr.)
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单体型与复杂疾病关联研究
单体型可体现多个位点的联合作用
产生两条多肽链，不同氨基酸残基之间的相互作用
大多数染色体区域只有少数几个常见的单体型（>5%）
如：55%+30%+8%+…
代表了一个群体中人与人之间的大部分多态性
使用标签SNP（tagSNP）：简化
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国际人类基因组单体型图计划（H