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细胞治疗-钱宝华
细胞治疗的概念
广义：指给机体输入或去除细胞制剂，以增强/减弱机体的免疫应答，恢复机体的正常功能与状态。例如使用各种细胞性血液成分、细胞疫苗、干细胞移植、过继免疫细胞治疗等
狭义：是取患者自身或无关供体的免疫对各类白血病复发均能产生一定的逆转作用，但对CM1的疗效最佳
IL-2等细胞因子可增强DLI的GVL效应
细胞因子激活的杀伤细胞（CIK细胞）
CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子[如抗CD3单抗(CD3McAb)、白介素(IL)-2、干扰素(IFN)-γ及IL-1α等]共同培养一段时间后获得的,具有非主要组织相容性抗原(MHC)限制性杀瘤活性的一群异质细胞
CIK细胞主要用于自体骨髓移植物的净化、微小残留病灶的清除及晚期恶性肿瘤(包括急慢性血液系统恶性疾病和各种实体瘤)的免疫治疗
CIK细胞抗肿瘤的特点
CIK细胞增值速度快，且细胞活性也大大增强。CIK细胞在培养过程中加入多种细胞因子后，其细胞增值速度迅速加快，远远超过LAK细胞，经过2－3周左右的培养，其中CD3、CD56细胞不仅绝对数量增加50－1000倍，而且其在总细胞中所占百分比也大幅上升
杀瘤活性高：其体内的杀瘤细胞毒性的维持不必依赖大剂量外源性IL-2的持续给予，其杀伤单位（TLU）为LAK细胞的73倍以上
具有识别肿瘤的机制，对正常细胞无毒性作用。CIK细胞杀瘤活性不受CsA、FK506等免疫抑制剂的影响，其对正常骨髓造血前体细胞毒性很小
CIK细胞抗肿瘤的特点
杀瘤谱广，没有T淋巴细胞杀伤时的MHC限制性，对于多肿瘤细胞系和新鲜肿瘤组织均表现出较大的杀伤活性。可用于白血病、淋巴瘤、胃癌、肺癌、大肠癌等多种肿瘤的治疗
对多重耐药肿瘤细胞同样敏感：研究发现CIK细胞对化疗敏感的亲本细胞和不敏感的转化细胞均具有强大的杀伤活性
能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas－FasL凋亡：研究表明过继性免疫治疗失败的一个重要原因是效应细胞被肿瘤细胞表面表达的某些蛋白诱导而凋亡，而CIK细胞虽然在Fas被占据后会引起少量细胞凋亡，但对其杀瘤细胞毒性没有明显影响，Verneris的研究表明CIK细胞具有合成FasL的能力
CIK细胞与LAK细胞、TIL细胞的差别
LAK细胞主要来源于CD3、CD56 NK细胞，对靶细胞的杀伤性无MHC限制性，但由于LAK细胞体外扩增能力较低和体内杀瘤活性不高，故临床应用受到限制
TIL细胞是从肿瘤组织中分离出来的具有杀伤肿瘤细胞特性的淋巴细胞，杀伤活性较LAK强，但是对肿瘤的杀伤作用有MHC限制性，其在分离过程中容易变异同时体外扩增较为困难，因此难以广泛应用于临床
CIK细胞的杀伤活性明显较LAK细胞为高，具有非MHC限制性，其不似TIL细胞样需要与肿瘤细胞直接接触才能增殖。由于CIK细胞具有高增殖能力和高细胞毒力且对正常骨髓细胞抑制轻微，其更适用于肿瘤生物治疗
项目
CD3
CD4
CD8
CD3+CD56+
CD3-CD56+
CIK





LAK





CIK细胞与LAK细胞、TIL细胞的差别
CIK细胞的作用机制
释放多种炎性细胞因子,如IFN-γ、TNF-α、穿孔素、颗粒酶B等杀伤肿瘤细胞,亦可通过Fas途径诱导肿瘤细胞凋亡
CIK细胞中的CD4+T细胞通过释放多种免疫活性细胞因子上调机体免疫力,并诱导肿瘤细胞凋亡来发挥其抗肿瘤效应。
CIK细胞与树突状细胞(DC)共同孵育后,可有效降低其中抑制性CD4+CD25+调节T细胞比例,从而显著增强CIK细胞对多种肿瘤细胞的杀伤活性
童春容等对111例急性白血病患者行自体CIK或DC-CIK治疗,96例达完全缓解(CR),7年无病生存率(DFS)为66%
Schmidt Wolf等利用人IL-2 cDNA转染的CIK细胞治疗了10例转移性实体瘤患者,1例CR,3例病情稳定
病种
例数
CR
PR
MR
SD
PD
CR+PR%
胃癌
145
4
38
32
18
53
42（）
肝癌
88
2
22
29
21
17
24（）
肺癌
68
1
31
18
9
9
32（）
胰腺癌
50
1
14
15
7
13
15（）
卵巢癌
27
1
12
10
2
2
13（）
总计
378
9
128
115
65
103
140（）
CIK细胞治疗肿瘤临床疗效
CIK细胞过继免疫治疗的副反应
CIK 细胞输注后4～6 h内9