西罗莫司治疗卡波西形血管内皮瘤的研究进展.doc

西罗莫司治疗卡波西形血管内皮瘤的研究进展
[摘要]卡波西形血管内皮瘤(Kaposiform hemangioendothelioma,KHE)是一种罕见的婴幼儿血管内皮瘤,大部分患儿病情进展迅速且无自发缓解趋势,其临床表现复杂边界不清,并常常累及重要的血管和神经,因此手术常伴随高风险,且难以有效地清除病灶。通常对于多种非手术治疗无效且病情危重的患者,可以采取姑息手术或栓塞治疗缓解症状,术后辅以放化疗抑制病灶[6,10]。
3 西罗莫司治疗卡波西形血管内皮瘤
西罗莫司作为一种mTor通道抑制剂,临床常作为免疫抑制药物用于移植手术后,同时也用于冠脉支架术后防止再狭窄的发生,此外在淋巴瘤、神经内分泌瘤、骨肉瘤、結节性硬化病等方面均有应用[11-12]。最早在2010年,西罗莫司开始用于儿童复杂型KHE的治疗[13],随着应用西罗莫司治疗KHE病例报道的增多,其疗效均取得了令人满意的效果,为KHE的治疗提供了新方向。
西罗莫司治疗KHE的机制:有研究证实,血管瘤内皮细胞的mTor信号通路表达增高[14],西罗莫司作为mTor通道的抑制剂,可以同时抑制mTor1与mTor2,抑制PI3K/Akt信号通路的表达,有效减少内皮细胞血管内皮生长因子(VEGF)的生成,从而抑制由VEGF促进的血管内皮细胞增殖活动[15-17]。此外,通过抑制3-kinase/AKT/mTOR这一信号通路还可以直接抑制病灶处内皮细胞的能量代谢、增殖活性与细胞迁移过程,从而缓解病灶处内皮细胞的异常堆积[18-19]。 在部分KHE伴KMP的病例中,还出现了浅筋膜层过度成纤维化引起的硬皮病样改变,伴随骨质疏松,严重影响患肢的自由活动度[4]。不少研究表明,mTor抑制剂可以减少纤维化的发生,减轻系统性硬化的症状[20-21]。主要机制是由于西罗莫司可以抑制TGF-beta的产生,同时也阻断了TGF-beta引起上皮细胞间叶化作用的信号通路,减少上皮细胞间叶化的转变过程,以减轻KHE中伴随的严重纤维化情况[22-23]。 西羅莫司治疗KHE的应用:笔者查阅了从2010年至今应用西罗莫司治疗KHE的病例报道文献,早期的临床研究是将西罗莫司同时应用于KHE与其他脉管畸形混合的患者,这些患者均接受过其他治疗,包括普萘洛尔、长春新碱、皮质醇、干扰素、放疗、硬化治疗、手术切除等,症状没有明显改善或在短期内复发[24-26]。在这些综合性临床研究中,诊断为KHE的患者应用西罗莫司治疗有效率为100%,%~%,无效的病例以动脉畸形和淋巴管畸形为主[2,26]。此外,也有研究将西罗莫司用于葡萄酒色斑的治疗,但与激光治疗相比,并未取得令人满意的效果[27]。在仅应用于KHE的病例报道中,样本最大的为2010年~2013年在复旦儿童医院进行的6例KHE患儿,确诊年龄在27d至5个月龄间,所有病例均进行过两种以上的其他方法治疗,然而未取得较好的效果。?,每间隔12h给药一次,后续给药维持血药浓度在10~15ng/ml。在应用西罗莫司治疗持续(±)个月后,6例患儿病情全部有了明显改善,包括血小板和纤维蛋白原的回升,肿物体积减小,临床症状的减轻等[28]。在其他文献报道中,见效时间最快的为用药仅1d后FDP与D-D二聚体明显减少,血小板回升,在治疗19d后恢复并维持正常水平,,之后维持血药水平5~15ng/ml[29]。除了血象的变化外,西罗莫司还可有效缩小肿物的体积,改善系统性硬化的临床表现,改善患肢活动功能与患儿生活质量[4,30]。在针对一些肿物位置特殊的病例,如腹膜后病变,多灶性病变等,使用西罗莫司治疗后症状均得到了有效缓解,影像学检查也证实了瘤体内的血管化情况得到了明显抑制,~·d,同样维持血药水平在5~10ng/ml[31-32]。在副作用方面,西罗莫司经过多年临床应用,其安全性和稳定性都有较好的保障,在治疗KHE的病例中,年龄最小的患者仅为1月龄,依然可以较好的耐受。报道的副作用主要包括I~Ⅲ度黏膜炎(2/12例),I度白细胞减少(1/12例)以及I~Ⅱ度ALT/AST的轻度升高(2/12例),I度高脂血症(2/12例),Ⅱ度头痛(1/12例),其中仅1例因Ⅲ度黏膜炎不可耐受而终止治疗[24],其他患儿均可较好地耐受副作用,不需调整给药剂量,会在治疗过程中自行缓解。在临床应用西罗莫司治疗婴幼儿复杂性血管瘤时应注意监控相关的黏膜反应,白细胞变化以及肝功能水平。
4 小结
卡波西形血管内皮瘤作为一种罕见复杂且预后极差的脉管疾病,严重威胁患儿的生命。