免疫抑制剂他克莫司演示文稿.ppt

免疫抑制剂他克莫司演示文稿
1页，共27页，星期三。
免疫抑制剂他克莫司
2页，共27页，星期三。
结构特点、性质
药物发展史
药理作用及作用机制
不良反应分析
药物相互作用
药动学研究
基因组学与个体化给药
血药司的临床应用评价. 中国医院用药评价与分析, 2012
降低他克莫司血药浓度
肝药酶诱导剂，如：利福平、异烟肼、苯巴比妥、苯妥英钠、卡泊芬净、卡马西平
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结构特点、性质
药物发展史
药理作用及作用机制
不良反应分析
药物相互作用
药动学研究
基因组学与个体化给药
血药浓度监测方法概述
主要内容
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药代动力学—吸收
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但胆汁不会影响其吸收；
用药1-3小时血药浓度达峰值。
生物利用度：儿童7-55%； 成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收。
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红细胞
85~95%
白细胞
血浆蛋白
HDL
LDL
VLDL 及 游离他克莫司
%
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药代动力学—分布
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分布对他克莫司不良反应的影响
他克莫司常见不良反应
血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常； 神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调 。
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他克莫司口服吸收无明显规律，主要经由肝脏代谢，少量经由肠肝循环代谢，经肠代谢途径可能的吸收部位是空肠和回肠，其中97%的代谢物随胆汁排出，其余以药物原型从尿或粪中排泄。
他克莫司的首过效应显著，口服生物利用度介于4% ～89%，平均生物利用度为20% ，个体间变异非常显著。
药代动力学—代谢与排泄
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结构特点、性质
药物发展史
药理作用及作用机制
不良反应分析
药物相互作用
药动学研究
基因组学与个体化给药
血药浓度监测方法概述
主要内容
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年龄
老年人
儿童
新生儿
性别
身高/体重
并发症
病程
脏器功能
肝, 肾, 心
环境因素
饮食 / 吸烟/
合并用药
药物反应个体差异
基因多态性
药物个体差异的影响因素
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他克莫司的药物基因组学与个体化用药
——朱
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他克莫司代谢相关基因位点
他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，％。虽然文献报道CYP3A4和CYP3A5基因型差异，是造成他克莫司代谢差异的主要原因。
CYP3A5的6986A>G发生从A到G（即从CYP3A5*1到*3）的基因突变后，酶活性缺失。CYP3A5*1/*3 的酶功能缺失一半，CYP3A5*3/*3 的酶功能完全丧失。近期研究显示，根据CYP3A5基因型，指导他克莫司给药剂量，可以更快达到靶浓度。
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——Thervet E, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2010, 87
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结构特点、性质
药物发展史
药理作用及作用机制
不良反应分析
药物相互作用
药动学研究
基因组学与个体化给药
血药浓度监测方法概述
主要内容
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血药浓度监测(TDM)
酶放大免疫检测技术(EMIT)
原理:血样中的他克莫司与酶试剂中的标记有重组酶葡萄糖6-磷酸脱氢酶（rG6PDH）的他克莫司发生竞争。游离的rG6PDH酶将抗体试剂中的氧化型烟酰胺嘌呤二核苷酸转化为还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸，所导致的动态吸光度的改变通过分光光度测量法进行测量。
Konishi H, Drug Test , 6
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他克莫司在肾小球疾病中的个体化治疗指南
疾病
经验治疗起始剂量
CYP3A5*3/*3
(GG)
CYP