细胞衰老与细胞凋亡.ppt

2019年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究 ，获诺贝尔生理与医学奖。
一、细胞坏死
坏死是极端的物理，化学因素或严重的病理性刺激引起的细胞损胞中还具有caspase的抑制因子，称为IAPs（inhibitors of apoptosis proteins），属于一个庞大的蛋白家族
Bcl-2家族，线虫中的ced-9。
细胞凋亡的途径主要有两条，
一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase、
一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase。
CASPASE
caspase以酶原形式合成（procaspase，前-CASPASE），被酶切后而激活。
切割
位点
细胞凋亡是一个级联反应，一些caspases依次激活，使反应放大
Caspase x
1个分子的激活，能切割许多Y 或Z前-caspase,从而使更多caspase 激活
切割许多关键的蛋白。
导致细胞凋亡
启动者
执行者
执行者
（一）细胞外部信号活化的凋亡
这种信号称为刺杀信号（Killer signal)或死亡配体（death ligand),细胞表面上有可同死亡配体专一性结合的死亡受体（death receptor),死亡受体被激活，信号传至细胞内部，启动了细胞凋亡。
如FasL与fas蛋白的作用引起procaspase8的聚集和切割，产生活化的caspase8
procaspase 通过与接头蛋白（adaptor)的结合而被激活
接头蛋白（adaptor):可以与procaspase结合，使其形成聚集体，从而相互激活（或构型发生改变而激活）。
杀伤淋巴细胞
FasL：Fas配体
接头蛋白
Caspase 的级联放大
procaspase8的聚集和切割
杀伤淋巴细胞膜上有FasL（配体）
靶细胞上有Fas蛋白
caspase-8、通过自身剪切激活，它们启动caspase的级联反应，使caspase-3、-6、-7激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。
Caspase 可激活名叫CAD（caspase-activated DNAse）的存在于胞质中的核酸酶，使它进入细胞核降解DNA。
能在核小体的连接区将其切断，形成约为200bp整数倍的核酸片段。
正常情况下 ，CAD存在于胞质中，不能进入细胞核。
线粒体与细胞凋亡
凋亡：细胞程序性死亡 死亡：受损伤而死亡
当线粒体接受凋亡刺激的早期cytc从线粒体向细胞质移位，cytc能活化与凋亡相关的酶类，引起凋亡。
在正常情况下定位在线粒体外膜等处的Bcl－2则可阻止cytc从线粒体释放，从而抑制细胞的凋亡
（二）细胞内部的凋亡的活化：
细胞色素C从线粒体释放，与凋亡蛋白酶活化因子（apoptosis protease activating factor,Apaf-1)结合，后者聚集并与procaspase9（启动者)结合，导致caspase9 的活化。
Mi膜破裂，膜间隙中的细胞色素C释放
凋亡酶激活因子-1(接头蛋白)与细胞色素C结合
接头蛋白的聚集使procaspase 9聚集
Caspase 9的切割，引起集联反应
Apaf-1被称为凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），能召集caspase-9，
激活caspase-3，启动caspase级联反应。
一个核心的问题是细胞色素c究竟通过哪一种途径释放到细胞质中
由于大部分凋亡细胞中很少发生线粒体肿胀和线粒体外膜破裂的现象，
所以目前普遍认为细胞色素是通过线粒体PT孔或Bcl-2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。
我们可以看出线粒体既是细胞的能量工厂，也是细胞的凋亡控制中心，可是为什么线粒体会担负起如此重要的双重功能呢？
目前还很难作出一个较好的解释，只能留在以后再完善。
线虫Caenorhabditis elegans是研究个体发育和细胞程序性死亡的理想材料。
其生命周期短，Caenorhabditis ，
细胞数量少
细胞凋亡(apoptosis)
共有14 个基因在C. elegans 细胞凋亡中起作用，
ced（cell death）基因：
其中对Ced-3 、Ced-4和Ced-9三个基因的作用研究得最为清楚。
Ced-3和 Ced-4有促进细胞凋亡的作用
Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用，使凋亡不能发生。
线虫中有关细胞凋亡的基因：
有三个重要的基因：ced-3，ced-4，ced-