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蛋白质结构与疾病
临床生物化学发展简史
学科的初步形成：
1918年，Lichtuitz出版《临床化学》专著

1931年，Van Slyko出版《临床化学》教科书
1957年刘质网进行。
二硫键异构酶在较大区段肽链中催化错配二硫键断裂并形成正确二硫键连接，最终使蛋白质形成热力学最稳定的天然构象。
3. 肽-脯氨酰顺反异构酶
多肽链中肽酰-脯氨酸间形成的肽键有顺反两种异构体，空间构象有明显差别。
肽酰-脯氨酰顺反异构酶可促进上述顺反两种异构体之间的转换。
肽酰-脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成的限速酶，在肽链合成需形成顺式构型时，可使多肽在各脯氨酸弯折处形成准确折叠。
蛋白质构象改变与疾病
蛋白质的折叠发生错误
构象发生改变
疾病发生
人纹状体脊髓变性病、老年痴呆症、亨停顿舞蹈病、疯牛病等。
疯牛病
bovine spongiform enceohalopathy (BSE)
mad cow disease;
医学上称为牛脑海绵状病，简称BSE。
1985年4月，在英国首先发现，进行组织病理学检查，并于1986年11月将该病定名为BSE。
疯牛病
神经症状：　　1. 最常见的是精神状态的改变，如恐惧、暴怒和神经质。　　2. 3％的病例出现姿势和运动异常，通常为后肢共济失调、颤抖和倒下。　　3. 90％的病例有感觉异常，表现多样，但最明显的是触觉和听觉减退。
疯牛病
一般症状是体质下降（78％）、体重减轻（73％）和产奶量减少，大部分病牛保持良好的食欲。
疯牛病
在人体上发作为新型克雅病，英文简称为CJD，它与普通的克雅病症状相同，而致病方式不同。
症状为脑部组织形成海绵状空洞，使患者记忆衰退、浑身发颤、痴呆、神经失常，最终导致死亡。
由致病蛋白质引起的。其潜伏期约为10－15年，患者发病后1－2年内死亡。
2019年春天,英国卫生大臣斯蒂芬·多雷尔在议会宣布:英国发现10例变异型克雅氏病,患者均有食用或接触感染疯牛病的牛肉史。
法国在一座农场里发现了一头患有疯牛病的牛。依据法国政府制定的“屠宰整个畜群”的疯牛病预防政策，与这头病牛饲养在一起的其它牛也被屠宰焚烧。
图为农场焚烧染上疯牛病的家畜
80年代美国生物化学家普鲁希纳（Stanley Prusiner），证明是由一种传染性蛋白引起，称朊蛋白（PrP）,因此2019年获得诺贝尔医学和生理学奖。
与细菌和病毒不同，这种病原体没有核酸。
朊病毒
朊病毒的抵抗力非常强， 200℃才能消灭它。
常规消毒能够把细菌、病毒都杀死，120℃消毒30分钟.
朊病毒
朊病毒的核磁共振图谱
A. 鼠PrP121-231   B. 人PrP23-230   C. 羊PrP90-231
痒病和牛海绵状脑病在临诊上有许多相似的地方，最大的区别是牛海绵状脑病很少出现搔痒症状。
朊蛋白，又名蛋白质传染因子, 是一种非常特殊的传染病的病原体。
与15种疾病相关，如牛海绵状脑病（bovine spongiform encephalopathy，BSE，即疯牛病）
朊蛋白
具有传染性的朊蛋白被认为是由结构异常或错误折叠的蛋白组装而成的，可以进行复制。
朊蛋白从螺旋丰富的可溶性结构（PrPC）转变为β-折叠丰富的不溶性结构（PrPSc）
人PrPc的模式结构
红的颜色是PrPc蛋白的结构，为螺旋，是红颜色的。两个螺旋较长，有一个短一些，蓝的颜色是碳水化合物。
正常的PrPC和致病的PrPSC
普鲁希纳提出的朊病毒致病的“蛋白质构象致病假说：
①朊病毒蛋白有两种构象：细胞型（正常型PrPc）和搔痒型（致病型PrPsc）。
②Prpsc可胁迫PrPc转化为Prpsc，实现自我复制，并产生病理效应；
③基因突变可导致细胞型PrPsc中的α螺旋结构不稳定，至一定量时产生自发性转化，β片层增加，最终变为PrPsc型，并通过多米诺效应倍增致病。
巴塞罗那自治大学(UAB)的研究人员发现，某些蛋白质即使折叠正确，但仍然能够导致多种蛋白质构象病，如肌萎缩性侧索硬化症，家族性淀粉样心肌病等。
2019年6月5日，美国前总统罗纳德·里根结束了与阿尔茨海默病长达10年的斗争，与世长辞。
阿尔茨海默病
阿 尔 茨 海 默 病
阿尔茨海默病
1906年,德国医师阿洛斯·阿尔茨海默首次描述了一种以记忆、语言和社交能力逐渐退化为特征的疾病,即阿尔