氟喹诺酮类的不良反应.ppt

喹诺酮类的世系喹诺酮类的世系国际分代国际分代国内分代国内分代代表药物代表药物 1 11/2 1/2 萘啶酸萘啶酸, ,吡哌酸吡哌酸 2a 2a3 3 诺氟沙星诺氟沙星, ,环丙沙星环丙沙星, ,氧氟沙星氧氟沙星, ,左氧氟沙星左氧氟沙星 2b 2b 司帕沙星司帕沙星, ,格帕沙星格帕沙星 3a 3a4 4 加替沙星加替沙星, ,曲伐沙星曲伐沙星, ,莫西沙星莫西沙星 3b 3b 吉米沙星吉米沙星 4 45 5 garenoxacin garenoxacin 起源及发展简史起源及发展简史退市当前市售当前市售 1996 LEVAQUIN LEVAQUIN ? ?左氧氟沙星左氧氟沙星 AVELOX AVELOX ? ?莫西沙星莫西沙星 TROVAN ?曲伐沙星 RAXAR ?格帕沙星 FACTIVE FACTIVE ? ?吉米沙星吉米沙星 TEQUIN ?加替沙星 ZAGAM ?司帕沙星 2003 1999 1997 Naildixic Acid Naildixic Acid 萘啶酸萘啶酸 1962 CIPRO ?环丙沙星 1987 FLOXIN FLOXIN ? ?氧氟沙星氧氟沙星 OMNIFLOX ?替马沙星 1990 1992 Norfloxacin Norfloxacin 诺氟沙星诺氟沙星 1984 第一个氟喹诺酮类药物 1970s Flumequine Flumequine 氟甲喹氟甲喹 Pipemidic Acid Pipemidic Acid 吡哌酸吡哌酸氟喹诺酮药物构效关系氟喹诺酮药物构效关系 X 8N R 7 F R 5 COOH R 2R 1 O影响抗菌活性影响抗菌活性抗菌谱(非典型性致病菌) 抗菌谱(非典型性致病菌) 药代动力学分布药代动力学分布??活性所必需基团活性所必需基团??药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键??抗菌活性增强抗菌活性增强??控制抗菌强度以及抗控制抗菌强度以及抗 G+ G+菌活性菌活性??OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3 OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3 增加脂溶性,组织亲和力,细胞增加脂溶性,组织亲和力,细胞穿透力以及与穿透力以及与 DNA DNA 旋转酶的结合旋转酶的结合影响药物疏水性影响药物疏水性抗菌谱( 抗菌谱( G- G-) ) 药代动力学药代动力学影响药代动力学影响药代动力学以及抗菌活性以及抗菌活性影响与旋转酶的结合力影响与旋转酶的结合力氟喹诺酮各取代基与毒性的关系氟喹诺酮各取代基与毒性的关系 X 8N R 7 F R 5 COOH R 2R 1 O控制茶碱相互作用控制茶碱相互作用和遗传毒性和遗传毒性影响与旋转酶的结合力, 影响与旋转酶的结合力, 与副作用无明显关系与副作用无明显关系??金属离子鳌和作用金属离子鳌和作用??如抗酸药、牛奶、铁离子如抗酸药、牛奶、铁离子??二价阳离子等二价阳离子等影响光毒性和遗传毒性影响光毒性和遗传毒性 CH3>H>NH2 CH3>H>NH2 F F在副作用方面的影响在副作用方面的影响尚未见报道尚未见报道控制与控制与 GABA GABA 的结合的结合与茶碱的反应与茶碱的反应控制光毒性控制光毒性 l>N>CH>OMe l>N>CH>OMe 抗菌谱广、疗效显著、使用方便抗菌谱广、疗效显著、使用方便??繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂??与其他类抗菌药无交叉耐药与其他类抗菌药无交叉耐药??良好的组织渗透性良好的组织渗透性??给药方便给药方便氟喹诺酮类抗菌机理氟喹诺酮类抗菌机理??抑制细菌的抑制细菌的 DNA DNA 拓朴异构酶拓朴异构酶( (ⅡⅡ和和ⅣⅣ) ),从而影,从而影响细菌响细菌 DNA DNA 的复制。的复制。??通过与细菌通过与细菌 DNA DNA 、、DNA DNA 回旋酶或拓扑异构酶回旋酶或拓扑异构酶ⅣⅣ发生交互发生交互作用形成三元复合物,诱导作用形成三元复合物,诱导 DNA DNA 回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶ⅣⅣ发生构型改变,从而导致这种酶对发生构型改变,从而导致这种酶对 DNA DNA 不能发挥正不能发挥正常的功能,最后导致常的功能,最后导致 DNA DNA 降解及菌体死亡。降解及菌体死亡。??拓朴异构酶拓朴异构酶ⅡⅡ(DNA (DNA 回旋酶回旋酶) ):主要影响:主要影响 DNA DNA 合成过程中合成过程中切口封闭功能,而阻碍细菌切口封闭功能,而阻碍细菌 DNA DNA 合成。合成。在在G- G-菌中喹诺菌中喹诺酮主要抑制酮主要抑制 DNA DNA 回旋酶回旋酶。。??拓扑异构酶拓扑异构酶ⅣⅣ:负责将子代的:负责将子代的 DNA DNA 解环连,喹诺酮类解环连,喹诺酮类抑制此酶,影响子代抑制此酶,影响子代 DNA DNA 解环连而干扰解环连而干扰 DNA DNA 复制。复制。在在G+