工艺优化研发手册.pdf

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工艺优化工艺研究和开发的基础。对于成功的应用研究
工作者来说，全面理解工艺过程，成功地进行大规模生产，制备出为人类带
来潜在利益的化合物是最大的回报。
制药业有两个目的：生产出满足患者需要的药物，同时为投资者获得经
济回报。就药品研发而言，成本因素是工艺研发所有阶段都要考虑的关键因
素，通常提高放大反应收率的几个百分点就能大幅度地降低成本。放大阶段
的生产能力是药物能否上市的制约因素。
2. 简单放大操作的重要性
放大反应的可靠性对原料药的成本产生重大的影响，因此必须慎重地选
择工艺条件。健全的工艺必须包括三个因素：在预定的周期内制备出合格的
产品；使用相对宽泛的投料纯度范围，无论是自制的还是外购的原辅料；在
容易控制的参数范围内操作，例如温度和 pH。合适的生产过程监控（ IPC）
对维持低生产成本是必要的。生产工艺必须尽可能简单，但是过分简单的工
艺反而容易导致错误。
提示：在工艺研发中，工艺化学家寻求的是简单并且高效的方法。
在大规模生产时要避免一些在实验室能够进行的、但是费时繁琐的操作，这些操作增加生产时间和生产成本。多余的步骤会增加物理损失、降低产量，
并且可能增加工人暴露在危险环境（化学品）的时间。此外，更多的步骤会
增加批次受污染的几率，使生产出的原料药难以达到药品生产质量管理规范
（cGMP）的要求。
例如，刚刚接触工艺的人员经常会遇到的一个问题就是要避免使用硫酸
钠和硫酸镁等固体干燥剂去干燥有机溶剂。如果溶剂能够与水共沸，并且后
处理中需要浓缩溶液，在实际操作中就没有必要使用干燥剂除水了。用干燥
剂除水在放大生产时需要相当长的时间（见表 ）。
表 放大反应中硫酸钠干燥的工时分析
操作行为 估计操作时间/h
安装和测试过滤器 2
投硫酸钠
搅拌悬浮液 2
过滤固体 2
运送冲洗液到车间
冲洗固体
吸干固体
处理固体
冲洗设备
清洗反应釜和管线 4
测试反应釜和设备管线的清洗结果 2
存储设备 1
共计 16 h
保守估计，用硫酸钠干燥萃取液需要 16 个工时（两个操作工每天 8 小时
的工作时间 ）。这个估计还没有考虑因生产中出现困难而导致延长作业的时
间，也没有计算对每一步的监控时间。
对满负荷生产的工厂来说，两个工时的时间非常宝贵。在这段时间里的
实际运营成本可能高达一万到十万美元，与用该设备处理的物料成本一样高。
在中试车间，这段时间里多余的操作成本，可以认为是对工艺信息造成的损
失。因此，多余步骤带来的机会成本是非常高的。
提示：共沸干燥不一定总是最佳选择，当产品对热敏感时，共沸干燥就
不适合了。有些溶剂的除水能力相对较差，进行共沸干燥要增大共沸溶剂量
或对共沸溶剂进行回收。有些溶剂则不与水形成