手性与手性药物.doc

1 手性与手性药物【摘要】近年来, 手性药物的临床意义引起人们的广泛关注, 手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述,说明手性药物具有广阔的市场前景。【关键词】手性;手性药物 Abstract : Recently,clinical sigmificance of chiral drug attracts wide of chiral drug was an heated discussion of internatiomal research. The paper expounded the concept of chirality and drug ,chiral actual meaning of research,and progresses on the research of chiral drug,showed that market foreground of chiral drug was extensive. Key words:Chirality;Chiral drug. 1 手性 2 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样, 但其空间结构完全不同, 他们构成了实物和镜像的关系, 也可比喻成左右手的关系,所以叫做手性分子[ 1] 。在生命的产生和演变过程中, 自然界往往对一种手性有所偏爱, 如自然界中, 糖的构型为 D- 构型,氨基酸为 L- 构型,蛋白质和 DNA 的螺旋构象又都是右旋的, 等等。因此, 分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对 L 一氨基酸和 D 一糖类能够消化吸收, 而其对映体对人类没有营养价值,或有副作用。人们对手性的研究可以追溯到 1874 年第一位化学诺贝尔奖获得者 Jhvan [2]。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构, 一些化合物存在两种构像, 且两者互为镜像。 1886 年, 科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。 1956 年 PfEifer 根据对映体之间药理活性的差异, 总结出: 一个药物的有效剂量越低, 光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中, 活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大, 作用于某一受体或酶的专一性越高, 作为一个药物它的有效剂量就越低。 20世纪 50 年代中期, 反应停( 沙利度胺, Thalidomide) 作为镇静剂, 3 有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致 万例胎儿致残, 即海豹婴。于是 1961 年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺 R 型具有镇静作用,而S 型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体, 因此无论是S 型还是R型, 作为药物都有致畸作用。 1984 年荷兰药理学家 Ariens 极力提倡手性药物以单一对映体上市, 抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表, 引起药物部门广泛的重视。 2001 年诺贝尔化学奖授予了 3 位美日科学家,表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前, 研究和发展新的手性技术, 借此获得光学纯的手性药物, 已成为许多实验室和医药公司追求的目标。 2 药物的手性据统计, 1800 个药物,具有手性中心的就有 1026 种, 占 57 %。现在市场上只有 61 种药物是以单对映体形式存在, 其余均为外消旋体( 左、右旋各半) 混合形式。研究表明,不同的对映体在人体内的药理, 代谢过程, 毒性和疗效存在着显著差异[ 2-5] ,大致有以下几个类别: 4 对映体之间有相同或相近的某一活性如丙氧芬右旋具有镇痛作用, 左旋具有镇咳的作用, 二者作用相似。而普萘洛尔左旋体和右旋体具有杀灭精子的作用, 其对映体均可作为避孕药, 作用相同。抗凝血药华法林(Warfarin) 以外消旋体供药, 研究发现其 S- (-) 异构体的抗凝血作用比 R- (+) 体强 26 倍,但 S- (-) 异构体在体内消除率亦比 R- (+) 体大 2—5 倍,所以,实际抗凝血效力相似。 一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无活性一般认为若某一对映体只有外消旋体的 1% 的药理活性, 则可以认为其无活性。因为这微小的活性可能来源于掺杂于该单一对映体中微量的活性单一对映体。例如氯苯吡胺( 扑尔敏, Ehlorpheniramine) 右旋体的抗组胺作用比左旋体强 100 倍。抗菌药氧氟沙星的 s- (-) -异构体是抗菌活性体,而 R - (+) -异构体则无