儿童aml医治进展.docx

2
儿童AML医治进展
儿童急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）是一组临床及生物学特性均具异质性的恶性疾病，占儿童白血病的15％～20％，可为原发性疾病，亦可继发于骨髓特殊增生或既往化疗。经过近4015]。相较于蒽环类药物，HHT的优点在于相关的髓内外毒性如骨髓抑制等较为温顺，心脏累积毒性较蒽环类药物弱。
5
2．2诱导分化药物
1986年我国王振义教授等领先以全反式维甲酸（ATRA）治疗APL获得成功。三氧化二砷可诱导85％的成人难治性APL达到CR。Fox等[16]对13例难治性APL患儿以单药三氧化二砷，0．15mg／（kgd），5d／周，20次／周期，静滴治疗后显示，患儿的CR率（85％）与成人类似。此外，大剂量甲基泼尼松龙或泼尼松也可诱导动物模型和人体早幼粒白血病细胞分化为巨噬细胞及粒细胞。
2．3靶向治疗药物
现有的靶向药物治疗包括靶向免疫治疗、激酶及其他信号分子抑制剂、去甲基化药物及组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等[17]。吉妥珠单抗奥唑米星即为一类典型的重组人源化CD33单克隆抗体，与刺孢霉素共轭组成，其用于成人及儿童复发性或原发难治性AML的治疗反应率可达30％～35％[18]。
3化疗方案的优化
3．1化疗药物的联合
3．1．1诱导化疗目前绝大多数诱导化疗的基础均为Ara-C与柔红霉素（DNR）的“7-3”DA方案，其中包含7～10d，100mg／（m2q12h）的Ara-C及3d，45mg／（m2d）的DNR，约60％～70％的初诊患者可在该方案治疗下达到CR。多数国际大型协作组在此基础上对化疗方案进行了改良，POG争论方案中加入硫鸟嘌呤（6-TG）；CCG的DCTER方案中加用6-TG、VP-16和地塞米松；MRC和BFM的临床试验以VP-16代替6-TG；MRC12方案接受米托蒽醌（MIT）替代DNR；BFM93则用去甲氧基柔红霉素替代DNR。各大型协作组方案的疗效如表3所示[1]。国内接受MRC协作组方案获得了较好疗效，CR率达91．2％，5年OS率及无大事生存率（EFS）分别为64％和53％[19]。
6
3．1．2缓解后化疗Ara-C是缓解后化疗方案的中心药物，在其基础上可与6-TG、地塞米松、依托泊苷、长春新碱、5－氮杂胞苷、环磷酰胺、米托蒽醌和门冬酰胺酶等不同药物组合。BFM-93方案巩固治疗应用含有Ara-C和MIT组成的HAM方案，使高危AML的5年EFS率达到42％±3％。国内最新争论在DA方案诱导巩固后应用含9d，3．5mg／（m2d）HHT的方案治疗6～8个疗程，诱导治疗2疗程后可获得81．9％的CR率，5年EFS率达52．75％[20]。
3．1．3复发后化疗儿童AML复发的治疗难度极大，长期生存率仅20％～30％，最佳治疗方案尚不明确，但普遍认为复发时应谨慎使用蒽环类药物以避开其累积心脏毒性。国际多个联合开展的一项Ⅲ期争论报道，脂质体柔红霉素联合FLAG方案治疗儿童AML复发可使81％的患儿早期达到极佳疗效（单用FLAG方案组仅69％，P＝0．009），再次缓解率达62％，4年OS率达35％[21]。
3．2化疗强度与时间
大剂量及长时间的猛烈化疗可能改善患儿预后。CALGB试验证明“7-3”DA诱导方案缓解率优于“5-2”方案；MRCAML9试验显示，“10-3”DA方案可获得较高CR率；CCG亦提出“时间强化”概念，证明缩短最初两次诱导化疗间期可明显改善长期生存率。MRCAML10试验进一步证明，在10dAra-C的基础上加用VP-16或6-TG治疗1～2个周期后缓解率约为85％，治疗4周期缓解率则可高达92％。“时间强化”治疗可获得较高缓解率，但治疗相关死亡风险也相应增加[22]，因此需依据患者状况行个体化决策。药物累积毒性也是化疗强度调整需关注的问题。国际上主要争论协作组对蒽环类药物（180～600mg／m2）、Ara-C（3．8～61．3g／m2）和依托泊苷（400～2250mg／m2）的累积用量赐予了报道。多数争论组的结果表明，蒽环类药物累积用量超过375mg／m2不能进一步改善疗效，反而会增加心脏毒性；但另一方面，诱导期蒽环类药物用量过少或强度不大时EFS更低。
6
4造血干细胞移植
多数报告指出自体造血干细胞移植不能改善AML预后，且第1次CR（CR1）时行自体干细胞移植后复发的患者对后续替代化疗药物反应极差。然而，某些特定预后不良的亚组，如不伴唐氏综合征、且无条件行亲缘相合异体移植的M7患者，可从CR1自体移植中受益[23]。异基因造血干细胞移植（al