葡萄糖依赖性促胰岛素激素（GIP）表达变化对血糖稳态的影响.doc

葡萄糖依赖性促胰岛素激素〔GIP〕表达变化对血糖稳态的影响
　　【摘要】糖尿病作为一种常见并多发病，因其具有高致死率、高致残率的特点，现已成为继肿瘤、高血压后第三位威胁人类安康的疾病，然而糖尿病的发病机制尚不完全清楚，因此针对糖尿病的发病变化异常与2型糖尿病
　　目前临床及根底研究都说明在2型糖尿病等血糖异常状态下，GIP及GIPR表达和生物学活性均存在变化，但GIP是通过何种机制影响2型糖尿病的发病尚不清楚［9］。
　　，其反响性降低可以导致胰岛素分泌异常。众多研究说明，2型糖尿病患者的GIP分泌接近正常程度或仅有极细微的下降，而通过对2型糖尿病患者及正常对照组分别进展外源性GIP注射发现，2型糖尿病患者注射外源性GIP后产生的促胰岛素分泌效果明显低于正常组。但GIP的促胰岛素分泌功能为何会降低？GIP含量正常或轻度下降，但GIP的生理功能明显低于正常，说明GIP在与其受体GIPR结合的过程中或GIPR的量及靶位表达上可能存在异常。ihaelA认为，GIP的反响性降低可能带来的一系列后果：〔1〕GIP的反响性降低可能导致了血糖程度由正常向糖耐量降低的转变；〔2〕导致β细胞功能异常，餐后血糖程度峰值上扬；〔3〕在“糖毒性〞或其他机制的作用下，进一步引起血糖控制程度的紊乱；〔4〕当2型糖尿病发生到较晚阶段，高血糖引起GIPR含量降低，使GIP的反响性继续降低，形成恶性循环［10］。
　　〔非家族性糖尿病〕与一级亲属中无糖尿病患者的正常人群比照，2型糖尿病患者的一级亲属中有50％存在GIP促胰岛素功能下降，Hslt提出：胰岛β细胞外表的GIP受体〔GIPR〕表达减弱是2型糖尿病发病过程中的早期且具有决定性的一步［11］。事实上，在2型糖尿病的动物模型上已经发现GIPR的数量及活性都低于正常程度。通过对转基因小鼠的研究发现：含有显性〔－〕GIPR〔GIPRdn〕的小鼠的血糖明显高于正常小鼠，而产生的胰岛素的生物学价值也低于正常小鼠。GIPR基因缺陷大鼠的研究发现该大鼠在口服糖负荷量后显示对葡萄糖不耐受的特征，对高脂饮食诱导的肥胖显示为抵抗特征［4］。目前尚不清楚在2型糖尿病发病的哪个阶段出现了GIPR信号的表达缺失，及其缺失是否可通过血糖、营养及其他内环境因子调节。
　　〔pr3〕GIP的动物实验说明，对于具有〔1〕肥胖，〔2〕胰岛素抵抗的b/b小鼠腹腔内注射〔pr3〕GIP，可在不影响小鼠饮食、体重的情况，起到降低血浆血糖、胰岛素分泌及进步胰岛素活性的作用［6，7］。据此Vitr胰岛素抵抗可能的作用机制：在持续高血糖环境下，K细胞增生促进GIP的分泌增多，导致β细胞增生并促进其分泌，过度分泌的胰岛素导致了胰岛素抵抗的发生、糖耐量降低、血中血糖程度增高，进而形成一个周而复始的恶性循环。而注射GIP的类似物〔pr3〕GIP，可竞争性占有GIPR位点，切断因GIP升高而引起的β细胞增生及分泌增加道路，降低因高血糖而引起的胰岛素抵抗及糖耐量降低［8］。
　　5GIP及GIPR的研究进展及前瞻
　　长期以来，糖尿病一直被认为是一种以内科治疗为主的疾病，以GIP类似物及D