慢性鼻窦炎伴鼻息肉炎症因子的研究.doc

慢性鼻窦炎伴鼻息肉炎症因子的研究
摘要:慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)是一种异质性的鼻腔炎及鼻窦黏膜慢性炎症引起的疾病,其中引起炎症的因子及其发生机制复杂,根据鼻窦黏膜组织嗜酸性粒细胞增多的严重程度大致可分为嗜酸粒细胞性鼻以Non-ECRSwNP中的中性粒细胞浸润性鼻息肉为主,约占46%,该类人群对口服激素效果差。因此,短期全身性激素或长效激素不应作为长期治疗策略,不应属于CRSwNP标准治疗方案的一部分[7]。有效提高疗效及安全性的个体化治疗方案成为目前精准医疗趋势下的研究重点。
2 Non-ECRSwNP炎症相关因子
(IL)-36 IL-36包括三种激动剂蛋白,分别为IL-36α、IL-36β、IL-36γ,以及拮抗蛋白IL-1细胞因子家族的新成员IL-36Ra。IL-36的配体具有不同的表达模式,IL-36γ在皮肤和肺组织中的表达和诱导率最高,而IL-36α和IL-36γ均存在于炎症肠组织中,两者在CRSwNP、银屑病、肺炎、炎性肠炎、类风湿性关节炎等炎性疾病及自身免疫疾病中扮演着重要的角色,IL-36激动剂能够类似地诱导促炎性细胞因子和趋化因子,有助于中性粒细胞的积累[8-10]。Joo YH等[11]的研究发现IL-36R分布于人鼻窦粘膜浅表上皮细胞和血管内皮细胞,研究证实IL-36α、IL-36β和IL-36γ可导致上皮通透性增加,电阻降低。当IL-36α、IL-36β和IL-36γ刺激培养的上皮细胞时分泌趋化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL6和IL-8激活中性粒细胞,为中性粒细胞趋向及跨内皮迁移提供了条件,使中性粒细胞顺利达到鼻腔黏膜固有层浅层引起炎症。而IL-36-sirna处理的细胞上皮屏障未破坏,表明IL-36参与上皮屏障的破坏。另有研究显示[12],局部炎症环境可诱导鼻上皮细胞及中性粒细胞的IL-36γ的表达。当IL-36γ被中性粒细胞衍生的弹性蛋白酶激活,生物学活性能提高500倍,并正反馈作用于中性粒细胞,进一步加剧中性粒细胞炎症反应。同时,有研究发现地塞米松不能抑制lL-36γ在鼻息肉中性粒细胞的致炎作用[13],认为lL-36γ有可能是使激素在中性粒细胞浸润型鼻息肉中疗效欠佳的因子,但具体机制仍需进一步探究。 (OSM) OSM是IL-6细胞因子家族的成员,可通过2种受体发出信号。1型受体是LIFR和gp130的异二聚体,而2型受体是OSM受体β链(OSMR)和gp130的异二聚体。近来有研究通过免疫荧光和流式细胞术分析发现中性粒细胞是鼻息肉中OSM产生细胞的主要来源[14]。在中性粒细胞浸润型的鼻息肉组织中,由中性粒细胞产生的OSM可能介导CRS患者鼻腔上皮屏障功能障碍,并破坏细胞间的紧密连接,使组织在病原体,过敏原和污染物等环境因素下暴露而引起慢性炎症。有研究收集了鼻分泌物中的一种上皮渗漏的大分子标志物α2-巨球蛋白,验证了息肉组织中的OSM水平与α2-巨球蛋白水平呈正相关,进一步证明OSM水平与上皮屏障功能障碍有关[15]。紧密组织由不同的跨膜蛋白组成,包括Occludin,Tricellulin,Claudin家族和連接黏附分子,而zonula Occludens(ZO)-1,-2和-3是将跨膜蛋白连接到细胞骨架的胞质接头蛋白。有研究表明OSM与ZO-1、Claudin-1和Occludin水平呈负相关,提出CRSwNP患者中OSM的表达水平升高是紧密连接完整性丧失的关键[16]。因此,OSM对CRSwNP等炎症疾病有重要影响,但OSM的炎症损伤机制仍需进一步研究。
3 ECRSwNP炎症相关因子
IL-4、IL-13及IgE 目前ECRSwNP的比例在我国的CRS中呈上升趋势。有学者提出2型嗜酸性细胞因子对于嗜酸性粒细胞的浸润和嗜酸性息肉细胞生成的过程十分重要[17]。Th2细胞的释放因子IL-13直接诱导了vcam-1表达和嗜酸性粒细胞的募集。有关于过敏型ECRSwNP机制的研究显示,Th2细胞不仅释放因子IL-13,还释放因子IL-4,有助于B细胞分化为特异性产生IgE的浆细胞。特异性IgE细胞抗体在肥大细胞的表面发生交联,直接诱导了肥大细胞迅速脱颗粒,释放包括IL-4在内的多种细胞介质,从而有效促进嗜酸性粒细胞的表达和募 集[18]。与既往研究观察到哮喘患者在吸入过敏原7小时后痰中总IgE及产生特异性IgE的浆细胞急性增加,并且嗜酸性粒细胞比例从(±)%增加到了(±)%的结论一致[19]。
IL-5 Th2细胞产生的细胞因子IL-5能有效地抑制嗜酸性粒细胞凋亡,在有效地刺激嗜酸性粒细胞息肉生成、分化、趋化和延长嗜酸性粒细