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Caspase与细胞凋亡
Caspase与细胞凋亡
沈阳市第一人民医院神经内科 （110041）李莉
摘要：细胞凋亡，又称程序性细胞死亡（Programmed cell death, PCD合成α2β2四聚体，成为有活性的酶。在蛋白酶级联切割过程中，Caspase-3处于核心位置，不同的蛋白酶分别切割Caspase-3酶原，从而激活Caspase-3；活化的Caspase-3又进一步切割不同的底物，导致蛋白酶级联切割放大，最终使细胞走向死亡[8]。因此Caspase-3被称为死亡蛋白酶。
Caspase的活化
Caspase的活化有两条主要途径[6，9]。一条由DD（death domain）介导，将Caspase-8募集到Fas（即CD95）、TNFR-1、DR
3等受体复合物途径。细胞膜上的Fas、TNFR-1、DR3等死亡受体均含有DD，Caspase-8、10等则含有DED（death-effector domain），而procaspase-1，2，4，5，9含CARD（caspase recruitment domain）。DD、DED、CARD结构极其相似，可相互作用，在Caspase的活化中起关键的接合作用，称为接合器（adaptor）。以Fas受体为例，Fas受体激活后，FADD与募集而来的procaspase-8的DED结合形成信号复合物，使procaspe-8自我水解、活化，形成活性Caspase-8，后者再激活Caspase3、6、7等。另一途径由细胞色素C（cyto-c）介导。细胞内外各种死亡信号可诱导线粒体释放cyto-C。cyto-C再与Apaf-1结合，使Apaf-1发生构象改变，继而寡聚化。然后，Apaf-1的CARD区与Procaspase-9的N-末端的CARD区结合，形成cyto-c-Apaf-1-Procaspase-9“凋亡体”（apoptosome），从而使Procaspase-9活化并激活下游其他Caspase。
Caspase活化的调节
Caspase的活化可引起细胞凋亡。那么机体是如何抑制Caspase的过度激活百不发生病理性凋亡的呢？已知有三大类蛋白质参与Caspase活化的调节。
FLIP与ARC
目前发现有两种蛋白参与Caspase初始活化的调节即FLIP（FADD样的ICE抑制蛋白）和ARC（含有CARD的凋亡抑制蛋白）。[4、10]从Caspase的激活途径可以看出：调节Procaspase与接合蛋白的相互作用可抑制Caspase的活化。研究发现FLIP除没有关键的催化残基外，其序列与Procaspase-8相似，可与Procaspase-8竞争FADD的结合位点，达到阻止Caspase活化的目的；ARC可直接与多种Procaspase结合而阻止其活化。
Bcl-2家族
Bcl-2家族可调节cyto-c的释放，从而调节cyto-c介导的Caspase的活化
[6,11]。Bcl-2家族成员是一组通道蛋白。主要位于线粒体、内质网及细胞核的外膜。BAX通过协助线粒体释放cyto-c而促凋亡；Bcl-2和Bcl-xL则可拮抗Bax的作用而明显抑制凋亡。另外，Bcl-2家族成员还可能直接与CED-4/Apaf-1结合，抑制cyto-c-Apaf-1-procaspase-9复合物的形成而阻止Caspase-9的激活；而Bax等其他促凋亡的家族成员则拮抗此种作用，增强CED4/Apaf-1的活性。
IAP（inhibitors of apoptosis protein）家族
迄今，IAP家族是哺乳动物唯一的内源性Caspase抑制剂。[12]它包括神经元凋亡抑制蛋白（neuronal apoptosis inhibitory protein,NAIP）、X染色体凋亡抑制剂（X chromosome-linked inhibitor of apoptosis,XIAP）、人凋亡抑制剂（human inhibitor of apoptosis,HIAP）、Survivin等，可特异性地抑制Caspase-3、7、9的活性，使始动Caspase及效应Caspase均受抑制而达到抗凋亡目的。
3、Caspase在细胞凋亡中的作用
Caspase-3缺乏的小鼠脑袋是正常的2倍。研究表明这种Caspase-3缺陷小鼠在大脑发育中缺乏脑细胞凋亡。这种小鼠于出生后1-3周即死亡且表现出神经系统发育的极度异常。[13]但Caspase并不抑制由低K+引起的小脑神