仿制药高质量一致性评价与衡量人体生物等效性研究.docx

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仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则
一、概述
药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间 段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。 大多数
药物是进入血液循环后产生全身治疗效阶段有不同作用：
在新药研究阶段，为了确定新药处方、 工艺合理性，通常需
要比较改变上述因素后制剂是否能达到预期的生物利用度； 开发
了新剂型，要对拟上市剂型进行生物利用度研究以确定剂型的合 理性，通过与原剂型比较的 BA研究来确定新剂型的给药剂量， 也可通过BEW究来证实新剂型与原剂型是否等效； 在临床试验过
程中，可通过BEW究来验证同一药物的不同时期产品的前后一致 性，如：早期和晚期的临床试验用药品，临床试验用药品（尤其 是用于确定剂量的试验药）和拟上市药品等。
在仿制生产已有国家标准药品时， 可通过BEW究来证明仿制 产品与原研药是否具有生物等效性，是否可与原研药替换使用。
药品批准上市后，如处方组成成分、比例以及工艺等由现一 定程度的变更时，研究者需要根据产品变化的程度来确定是否进 行BEW究，以考察变更后和变更前产品是否具有生物等效性。 以
提高生物利用度为目的研发的新制剂， 需要进行BAW究，了解变
更前后生物利用度的变化。
三、研究方法
BEW究是在试验制剂和参比制剂生物利用度比较基础上建 立等效性。
目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。 按
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方法的优先考虑程度从高到低排列： 药代动力学研究方法、药效
动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。具体如下：
药代动力学研究
即采用人体生物利用度比较研究的方法。 通过测量不同时间
点的生物样本（如全血、血浆、血清或尿液）中药物浓度，获得 药物浓度-时间曲线（Concentration-Time curve,C-T ）来反映 药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。 并经过适当的数
据，得由与吸收程度和速度有关的药代动力学参数如曲线下面积
（AUC、达峰浓度（CmaX、达峰时间（Tma%等，通过统计 学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。药效动力学研究在 无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时 （如无灵敏
的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关） ，可以
考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应 -时间曲线
（Effect-Time curve ）与参比制剂比较来确定生物等效性。
临床比较试验
当无适宜的药物浓度检测方法， 也缺乏明确的药效学指标时，
也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验， 以综合的疗效终
点指标来验证两制剂的等效性。然而，作为生物等效研究方法， 对照的临床试验可能因为样本量不足或检测指标不灵敏而缺乏 足够的把握度去检验差异， 故建议尽量采用药代动力学研究方法。 通过增加样本量或严格的临床研究实施在一定程度上可以克服 以上局限。
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体外研究
一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性， 因为体外并不
能完全代替体内行为， 但在莫些情况下，如能提供充分依据，也 可以采用体外的方法来证实生物等效性。 根据生物药剂学分类证
明属于高溶解度，高渗透性，快速溶生的口服制剂可以采用体外 溶生度比较研究的方法验证生物等效， 因为该类药物的溶生、 吸
收已经不是药物进入体内的限速步骤。 对于难溶性但高渗透性的
药物，如已建立良好的体内外相关关系， 也可用体外溶生的研究
来替代体内研究。
四、BE研究具体要求
以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍采用 的生物等效性研究方法。一个完整的生物等效性研究包括生物样 本分析、实验设计、统计分析、结果评价四个方面内容。
（一）生物样本分析方法的建立和确证
生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他组织，具 有取样量少、药物浓度低、干扰物质多以及个体的差异大等特点， 因此必须根据待测物的结构、 生物介质和预期的浓度范围， 建立
适宜的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。
.常用分析方法
目前常用的几种分析方法有：
（1）色谱法：气相色谱法 （GC）、高效液相色谱法（HPLC）、 色谱—质谱联用法 （LC- MS LC-MS-MS GC-MS GC-MS-MS 等，
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可用于大多数药物的检测；(2)免疫学方法：放射免疫分析法、 酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检 测；(3)微生物学方法：可用于抗生素药物的测定。
生物样本分析方法的选择宜尽量选择可行的灵敏度高的方 法。
.方法学确证(Method Validation )
建立可靠的和可重现的定量分析方法是进行生物等效性研 究的关键之一