冷冻干燥.ppt

第五章 制剂工程原理与设备
制药工程原理与设备
Principle and Equipment of Pharmaceutical Engineering
药品的冻干
定义：冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固 预冻温度应低于产品共熔点10～20℃。在此温度下保持2～3ｈ，以保证冷冻完全。如果预冻温度不在低共熔点以下，抽真空时，则有少量液体“沸腾”而使制品表面凹凸不平。
预冻方法：
速冻——制品每小时降温10～15℃：在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，急速冷冻。适用于抗生素类产品，对酶类或活菌活病毒的保存有利。
细胞损害小、冰晶小、升华慢、外观好、复水性好。
慢冻——每小时降温不超过1℃。
细胞损害大、冰晶大、升华快、外观差、复水性差。
一般，冻干过程中每小时降温速度应控制在５～６℃。预冻不实，预冻温度不够低或保持时间不够长，药液未完全冻结，真空升华干燥时，液体沸腾，造成喷瓶。
二、干燥阶段
干燥分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。
第一阶段，即升华干燥过程。
（1）热量从搁板通过玻璃瓶或托盘传送到冻结冰晶体内，并传导至制品的表面；
（2）冰晶体升华过程产生的水蒸气通过制品枝状孔隙 (干燥通道) 跑到制品表面；
（3）从制品表面出来的水蒸气进入真空冷凝器 (水分捕集器，即冷阱)；
（4）水蒸气在真空冷凝器中凝结成冰。
晶体结构简单，冻结体晶形良好时，如物料厚度小于10mm，其标准干燥时间一般在10～30 h之间，并可按以下经验公式估算：
t＝
t—时间，h；
K—物料厚度，mm。
为了减少水蒸气扩散时的阻力，物料厚度一般控制在12mm。对大容量冻干药剂的生产，通常要经过预冻；预冻可在旋冻机或壳冻机上完成。
旋冻机
在一次干燥过程中，绝大部分水分随着冰晶体的升华逐步排除。为了达到良好干燥状态，应进行解吸干燥，即第二干燥阶段——除去结晶水以及固体吸附的水。
二次干燥所需的时间由制品中水分的残留量决定。在制品共熔点/崩解温度一下，应尽量提高产品的温度以克服水的吸附力。降低干燥体的压力以提供较大的压力梯度，从而缩短二次干燥的时间。
第二阶段干燥必须避免制品过分干燥。当残余水分达到要求后，干燥过程结束。一般要求药品水分含量以低于或接近于2％ (质量分数) 较为理想，一般制品的水分都不应超过3％。
干燥结束判断方法
干燥层和冻结层交界面到达瓶底并消失。
产品温度上升到接近搁板温度。
冻干箱的压力下降到和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变。
搁板温度与制品温度控制变化过程曲线——冻干曲线
冻干过程是主要受温度和压力的影响，它可以通过控制单位时间内的热交换量和抽气量来调控，因此，冻干过程还取决于冻干设备。
通常采用的制冷技术装备有电压缩制冷系统和液氮气化制冷系统，电压缩制冷系统提供的制冷能力可以使冻干机的搁板工作温度达－55℃，冷凝器盘管的温度达－75℃；而液氮气化制冷方式，可以使冻干机的搁板工作温度达－90℃，冷凝器盘管的温度达－120℃，甚至更低。
冷冻速率对产品的影响（慢冻）
冷冻速率对产品的影响（快冻）
干燥产品要有均匀的结构，一致的颜色，如果冷冻得不好，就会出现有的产品粗糙，有的产品细致，有的产品颜色一致，有的产品有颜色深浅不一的花纹等现象。通常应把所有的产品冷冻到某一低温，一般是5℃，并在此温度维持一段时间，确保全部产品达到同一温度后再一起降温，使所有产品的冷冻工艺完全相同。因此预冻可以保证全部产品获得相同的细微结构。
冷冻干燥机结构
制冷系统、真空系统、加热系统、控制系统
①接触传热方式
最简单加热方法
干燥室设置可加热多层搁板，上面放置干燥盘
利用干燥盘与搁板接触传导加热
优点：构造简单，可充分利用空间
缺点：干燥时间较其它方法长
②复式加热方式
被干燥的样品两面都与加热板接触
将被干燥样品以金属网状铝板夹住，以打开升华时水蒸汽的通道并减少其阻力，然后用液压加上搁板，使之与网状铝板接触
优点：可缩短干燥时间
缺点：构造复杂，干燥室利用率低，设备费用高昂
非平面不定形样品不能充分发挥效果
③有钉板加热方式
复式加热方式的变形
利用装有多枚钉子的加热板将被干燥样品夹在中间以进行加热
优点：干燥时间可大幅度缩短
缺点：干燥前与干燥后的操作繁杂，需要人力与时间
涉及卫生的问题，实用规模装置上几乎都不采用。
④辐射加热方式
将被加热干燥样品置于干燥盘或干燥网上，然后插入两片加热板之