丹红注射液创制及产业化关键核心技术.doc

丹红注射液创制及产业化关键核心技术
推荐单位意见
该项目围绕丹红注射液创制与产业化过程中的关键科技问题,将科技创新贯穿于新药研发、制造、临床应用全过程,创新提出了“依据中医理论创制现代中药、依靠高端先进制药技术生产药品、依托医药前沿科技保障临床疗效”的现代中药新药创制及产业化模式,建立了相应的技术平台和关键技术,使丹红注射液成为现代中药新药创制及产业化的成功范例,销售额位居全国医药产品最前列。
该项目已在山东丹红制药有限公司实施产业化,直接经济效益逾100亿元,集中体现了中医药科技创新驱动成就,引领了我国创新中药的发展方向和科技进步。
项目简介
本项目围绕丹红注射液创制与产业化关键科技问题,取得一系列重大技术突破,开拓出在制药工程科技创新中创制现代中药大品种的快速发展之路,主要创新点为:
1)以中医气血理论认识心脑血管疾病共同特征,针对丹红注射液创制与产业化过程中技术瓶颈及难点问题,建立5大技术平台,实现16项关键技术的突破;通过辨识药效物质及致敏物质,优化设计生产流程工艺,制定生产管理规范并构建药品质量保障体系;以发挥临床优势为主导,实施由科技制高点迈向市场制高点战略,发展形成了“依据中医理论创制现代中药、依靠先进制药技术制造中药产品、依托医药前沿科技促进临床应用”的中药新药创制及产业化模式,历经10年奋斗使丹红注射液成为我国近年上市新药中销售额最大的原创药物。
2)首创基于设计空间法的中药制药技术,通过科学设计制药工艺参数操作区间,显著提高制药工艺稳健性;为有效降低异常工况发生率,提出中药制药过程轨迹方法,破解丹红注射液提取过程状况无法监控难题,使过程仪器分析技术从“检测指标成分”提升为“监控制药过程状况”;将药品质量控制与生产质量管理融合贯穿于丹红注射液制造全过程,创立了以国际前沿的QbD质控理念为导向、以制药过程稳健运行为目标、以数字化制药系统为主体、以数字化GMP全面质量管理为基础的中药制药技术体系,实现中药制药技术的高端突破,引领了国际植物药制造技术的未来发展。
3)针对心脑血管疾病发生发展的关键环节,揭示丹红注射液舒张血管、促血管新生、抗血小板聚集、抗氧化应激、抑制系统性炎症反应等多途径作用机制,证实其通过内皮COX/PGI2途径舒张血管、上调CXCR4表达促血管新生、增加毛细血管密度恢复缺血区血流、调节关键G蛋白偶联受体抗血小板聚集、激活内源性Nrf2/ARE信号通路抗氧化应激、抑制基质金属蛋白酶表达保护血脑屏障、拮抗内质网应激损伤导致的神经元凋亡、抑制COX-2减轻系统性炎症反应等作用,从而整体性阐明了丹红注射液多靶点、多途径整合调节机制。
4)首创以多谱融合为核心的中药质量分析检测技术。在揭示丹红注射液化学物质基础上,将化学标志物与生物标志物相融合,建立基于量效关联的多成分定量质检技术;创建HPLC-UV-MS多谱融合指纹图谱技术,同时检测丹参酚酸类与红花黄酮类物质批次间一致性;建立紫外光谱、近红外光谱等多谱融合快速分析技术,为中药制药过程质量在线检测开辟了新路。
5)创建中药注射剂多成分体内过程分析技术,系统研究了丹红注射液体内主要暴露物质、暴露形式和种属差异,明确了其在人体内的暴露水平及清除机制,为临床合理用药提供了科学依据。
本项目获发明专利5项,发表论文31篇,SCI收录16篇;丹红注射液上市以来,已在32个省市17000余家医疗机构使用,惠及患者逾3000万人次,在“健康中国”建设中产生巨大社会效益,近三年新增销售额113亿元、利润26亿元,成为现代中药代表性品种和中药高端制药技术典范。
客观评价
1. 市场查询结论
依据CFDA南方医药经济研究所出具的《查询报告》,山东丹红制药有限公司的丹红注射液,在重点城市心脑血管中成药医院市场中,%,位列第2名;在重点城市心血管中成药注射剂医院市场中,%,位列第2位。
2. 市场抽检情况
国家药品质量公告及全国各地市药品检验部门的抽验、送检情况表明,丹红注射液上市产品检验合格率为100%。
3. 上市后安全性再评价
由河南中医学院组织6省市37家医院30888例丹红注射液安全性监测研究表明,%,属偶见不良反应,症状轻微,停药后恢复。
4. 丹红注射液获得的荣誉
2007年丹红注射液在健康报社、中国卫生杂志社、健康文摘报、大众健康杂志社、健康报网联合主办的第三届百姓安全用药(中药注射液)调查评选活动中被评为“百姓放心药”。
“丹红注射液的研究与开发”获2010年山东省科学技术一等奖。
5. GAP基地建设
2013年7月,新疆红花基地通过了国家食品药品监督管理总局组织的现场检查。2013年10月,山东丹参基地通过了国家食品