酒精性肝硬化的研究进展.doc

酒精性肝硬化的研究进展.doc酒精性肝硬化的研究进展
作者:孙云帆王皓晨秦成坤辛华李霞
【摘要】酒精性肝硬化(AC)是长期和过量饮酒导致的一种不可逆的慢性肝脏疾病,是酒精性肝病(ALD)的终末阶段。近年来我国的ALD发病率呈逐年上升趋势,进展为AC的患者也逐年增多,ALD及AC的相关研究受到广泛关注。就AC的发病机制及治疗进展作一综述。
【关键词】肝硬化,酒精性·发病机制·治疗学
酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是长期过量饮酒导致的一类肝脏疾病,包括:酒精性脂肪肝、酒精性肝炎及酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis,AC),AC是ALD的终末阶段,表现为肝脏内的慢性炎症及进行性肝组织纤维化,是长期酗酒患者死亡的主要原因。
1 ALD概况及流行病学
长期过量饮酒是导致ALD的最主要原因。研究表明酒精对于肝脏的损伤是通过阻碍机体正常营养代谢及直接损伤肝细胞来实现的[1]。成人1周摄入酒精80 g通常会引起肝脏轻度的、可逆的变性,如肝脂肪样变;长期(8~10年)每日摄入酒精量超过160 g会对肝脏产生严重损伤,如酒精性肝炎、AC。由于肝组织中参与酒精解毒的酶以及细胞因子的转录启动子存在多态性,个人对酒精的易感性各不相同,故只有10%~15%的人最终发展为肝硬化[1]。
酗酒(酒精滥用和酒精依赖)已经成为当今世界一个重要的公共卫生问题。在美国,67%的成年人有饮酒习惯,%的成年人酗酒,每年大约有10万人死于酗酒[2]。在我的提高和社交的日益频繁,ALD的发病率逐年增加,8%~18%的ALD患者发展为AC,严重威胁国人的健康。 细胞因子
细胞因子代谢失常是酒精性肝损伤的主要特点之一。肝细胞因子在介导肝组织炎症和纤维化的过程中起重要作用。ALD患者血清中的细胞因子和趋化因子含量明显升高[26],通过各种途径造成肝组织的炎症反应、凋亡、坏死和纤维化。
TGF-β1亚型是启动并促进酒精性肝纤维化的关键细胞因子。一方面,它激活HSC并使其转变为成纤维细胞,产生大量胶原纤维;另一方面,它上调TIMP的表达,抑制MMP降解肝组织基质的能力,使大量基质沉积于肝脏内,最终导致肝硬化。研究发现,酒精能快速诱导肝组织中PAI-1的表达[27],而PAI-1可抑制纤溶酶原激活系统,从而导致各种基质成分的聚积[28]。动物实验证实,PAI-1基因敲除小鼠肝纤维化程度较野生型明显减轻[29]。
IL-10是一种多功能细胞因子,IL-10不仅在调节肝组织中TNF-α水平方面扮演重要角色,还有抗炎和抗纤维化的作用[30]。McClain等[31] 发现ALD患者的单核细胞和Kupffer细胞产生的抗炎因子IL-10比正常人明显减少;IL-10基因敲除大鼠对酒精造成的肝脏毒性更敏感,更易进展为AC。
ALD相关基因多态性与AC
肝组织中参与酒精解毒的酶以及细胞因子的转录启动子存在多态性,ALD的发病风险是由众多基因相互作用决定的[32],ALD的发病概率与大量饮酒的时间和剂量成正比。参与酒精代谢的乙醛脱氢酶(ADH)、ALDH、CYP2E1以及细胞因子的基因多态性在ALD的遗传倾向中起着重要作用。
根据ADH代谢特性和基因序列相似度进行分类,乙醛脱氢酶I类(Class I A