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·综述·
幽门螺杆菌感染治疗的研究进展
周汀刘斌李善高
【摘要】幽门螺杆菌(Hp)是临床上常见的致病菌,是胃部疾病的主要病因之一,并
且其与很多非消化系统疾病也存在紧密联系。目前普遍被认可的Hp根除治疗方案为
四联疗法,但临床实践显示该方案仍存在局限性,因此需在后抗生素时代积极寻找替代
疗法。该文就目前除四联疗法外的国内外Hp感染治疗研究进展作一综述。
【关键词】幽门螺杆菌;感染;四联方案;耐药性;治疗
DOI:.1673-
幽门螺杆菌(Hp)是较常见的传染性病原体,疗方案经过不断完善和改良,目前普遍被认可的是
在世界范围内有很高的感染率和复发率,全球Hp四联方案[质子泵抑制剂(PPI)+铋剂+两种抗生
感染率为19%~88%,%~%,素,疗程14d][11]。虽然该方案的安全性及有效性
并且呈逐年递增的趋势;发展中国家的Hp感染率受到了肯定,但其在临床实践中仍存在不足且较难
高达90%,且年复发率远高于发达国家,这与地理克服,主要包括:(1)耐药性增加由于抗生素的应
位置、患者的年龄、卫生状况和社会经济状况等各用不规范,Hp耐药性问题日益突出,研究报道Hp
种因素相关[1-4]。患者通常在儿童时期就已感染,如对四环素、阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝
不及时治疗则终生持续,虽然大多数感染者终生无唑的耐药率分别为0~%、%~%、
症状,但仍有15%~20%%~%、27%~%%%~
病[5],包括胃和十二指肠溃疡、%,多药耐药(MDR)%,一线方案
巴瘤(MALT)和胃腺癌[6]。此外,研究证实Hp感的根治率降至75%以下[12-16]。(2)药物成本较高
染亦与非消化系统疾病的发生、发展有关,如皮肤药物品种多、剂量大、疗程长,以及根治失败率、复
系统、心血管系统、内分泌系统、血液系统、呼吸系发率的升高,加重了患者的医疗费用负担。(3)依
统、神经系统等[7]。此外,Hp感染与恶性疾病密切从性较差服药步骤繁琐且注意事项较多,患者的
联系。1994年世界卫生组织(WHO)将Hp归为Ⅰ依从性较差[17]。因此,亟需寻找根除药物的替代
类致癌物,Hp约占弥漫型胃癌及MALT病因的品。本文就目前国内外Hp感染治疗方案的研究进
60%~80%,动物模型研究显示,早期根除Hp可预展作一综述。
防胃癌前病变的发展和胃癌的发生[8]。京都全球共1沃诺拉赞
识指出,根治Hp可作为胃癌的一级预防措施[9]。沃诺拉赞(VPZ)是一种新型的钾离子竞争性酸
另有研究表明根除Hp可有效治疗约75%的早期阻断剂,与常用的PPI相比,其具有更强和更长时
MALT患者[10]。此外,Hp存在传染性,需治疗所间的活性,从而可提供比PPI更快、更有效的抑酸
有Hp感染者,除非存在抗衡因素(根除风险远远大作用[18],其药代动力学特征不受CYP2C19基因多
于获利,如75岁以上高龄老人、12岁以下儿童、孕态性(SNP)的影响[19],具有酸稳定性和水溶性,可
妇及哺乳期妇女、严重慢性疾病患者等),针对Hp在给药后迅速达到血浆水平峰值[20]。PPI需要3d
感染的治疗已成为学者们研究的重点及热点。以上才能达到完全的抗酸分泌作用,而VPZ基本上
Hp于1983年被首次分离,针对Hp感染的治在第1天就能达到完全的效果[21]。目前VPZ已在
日本上市,在临床试验中取得了令人满意的疗效。
[22]
作者单位:310006浙江杭州,浙江中医药大学附属第一医院消如Suzuki等的双重方案(VPZ20mg+阿莫西林
化内科750mg,每日2次,疗程7d)的Hp根除率达
万方数据[]
通信作者:李善高,Email:******@%。而Furuta等18的另一种双重方案(VPZ
国际消化病杂志2021年4月第41卷第2期IntJDigDis,April25,2021,,·97·
20mg每日2次+阿莫西林500mg每日3次,疗程的抗菌活性,具备很强的抗分枝杆菌潜力,是治疗
7d)的Hp根除率更高(%),并认为无需使用Hp感染的极佳候选者[30],但目前临床研究尚处于
第2种抗生素。基于VPZ的双重疗法可能是近年初步阶段。目前的研究证实了新型抗生素的优越
来研究的突破,通过使用较少的抗生素和较短的治性,其可能会在Hp根除方案中替代某些抗生素,但
疗时间来获得令人满意的Hp根除率。此外,Hp还需进一步研究其毒性、体内疗效和抗菌谱。
根除治疗中减少抗生素的使用可避免其所引起的4益生菌
[]
肠道菌群组成变化和营养不良23。与基于PPI的益生菌抑制Hp感染的机制包括对营养的竞
方案相比,基于VPZ的方案具有明显的优势,根除争,杀菌物质的产生,对黏附的竞争性抑制,以及对
率更高,不良事件发生率相似,且不论患者年龄大机体功能和免疫力的刺激[31]。加入益生菌的目的
[]
小,其安全性均较高19。基于VPZ的二线Hp根是改变肠道菌群,以期改善Hp根除治疗的效果,减
除方案(阿莫西林750mg+甲硝唑250mg+VPZ少抗生素治疗的不良反应(如腹泻)[21]。荟萃分析
20mg,每日2次,疗程7d)可能是首选方案[24],但显示,通过ITT分析和PP分析,将益生菌添加到三
在临床实践中也存在限制:(1)VPZ只在一部分国联方案(克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑+PPI,疗程
家和地区有售;(2)该方案不能用于青霉素过敏的7~14d)中,Hp根除率均可提高>12%[32]。此外,
患者,故应在患者中进行抗菌药敏试验,以优化根近年来的一项研究显示,益生菌将不良事件(消化
除Hp治疗方案。不良、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等)%
%[33]。然而,益生菌用于抗Hp治疗也存
R
一项纳入60例患者以埃索美拉唑+Pylera○为在局限性:(1)不建议将益生菌作为根除Hp的单一
根除方案[三合一胶囊Pylera○R(甲硝唑125mg+四治疗药物,而应作为辅助用药[34];(2)用于Hp根除
环素125mg+140mg次柠檬酸铋,每日4次,每次治疗的益生菌的特异性、剂量和持续时间,需要在
3粒)与埃索美拉唑(40mg,每日2次)联合应用今后的研究中得到进一步明确。
10d]的研究中,意向治疗(ITT)分析和按协议(PP)5抗菌肽
%%[25]。另一项抗菌肽(AMP)因其广谱抗菌活性、快速杀菌效
研究表明,无论PPI的剂量和类型如何,Pylera○R与应及特有的抗菌机制而引起了国内外学者们的广
PPI合用的Hp根除率均≥90%[26]。这些研究为泛关注,其作为天然免疫的组成部分,负责保护机
临床灵活用药及降低成本提供了参考。Pylera○R是体免受病原体的侵害。研究发现,培西加南
一种有效且安全的治疗方法,应被视为根除Hp的(Pexiganan)属于抗菌肽的合成类似物,具有广谱抗
一线治疗选择[27]。总而言之,三合一胶囊是一项重菌作用,对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较强的杀
大创新,不必全天使用不同的给药时间表来管理多菌作用,且杀菌速度极快,可在20min内消除超过
种药物,但其也存在局限性,如疗程较长,需要一天1×106CFU/mL的Hp;TP4是一种阳离子抗菌
多次给药,依从性管理方面也受到质疑,可能间接肽,Ep-i1则是一种由石斑鱼合成的抗菌肽,TP4、
影响根治率。Ep-%
3新型抗生素的Hp[35]。具有抗Hp感染作用的抗菌肽,如果能
尽管有适当的根除方案,但仍有5%~10%患找到快速且低成本的生产方法,则其在抗Hp感染
者持续感染[28],因此亟需研发对Hp有抗菌活性的方面有可能替代抗生素,特别是在后抗生素时代。
新型抗生素。喹诺酮类(西他沙星)和恶唑烷酮类6疫苗
似物(sy142)目前已在临床上探索使用并初见成效。研发有效的抗Hp疫苗的研究始于20世纪90
喹诺酮类抗生素一般不用于对Hp感染的初治,多年代初[17],但既往对Hp疫苗候选者的试验处于早
用于初治失败的补救治疗。在近年来的一项研究期阶段,缺少可靠的临床疗效报告。一项在中国儿
中,采用VPZ20mg+阿莫西林750mg+西他沙星童中进行的Ⅲ期临床试验显示,口服重组Hp疫苗
100mg(每日2次,疗程7d)方案治疗,%,并且不良反应发生率较低,
%%[29],这为降低Hp感染率提供了新的选择,且该疫苗防
万方数据[]
具有临床应用前景。另有研究表明sy142具有很好止Hp感染的效果长达3年36。此外,新型的无毒
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佐剂(包括改良的细菌肠毒素或纳米颗粒)已被研2KayaliS,ManfrediM,GaianiF,,
发出来,不仅可提高疫苗的效果,而且有助于将候transmissionroutesandrecurrenceofinfection:stateoftheart
[J].ActaBiomed,2018,89(8-S):72-76.
选疫苗投入临床[37]。疫苗可能是一种潜在的有效
3XueY,ZhouLY,LuHP,
手段,可降低感染率和减少未成功根除的病例
Hppyloriinfection:incidenceandinfluentialfactors[J].ChinMed
数,可将其视为降低Hp感染率的未来方法,尤其是J(Engl),2019,132(7):765-771.
在发展中国家。研发人类疫苗需要对天然Hp感染4GuoT,WangQ,WuX,-clarithromycin-
产生的免疫反应,以及对Hp持续存在的机制进行containingbismuthquadrupletherapyforprimaryeradicationof
Helicobacterlori[J].ZhonuoYiXueKeXueYuanXue
深入的了解。pygg
Bao,2019,41(1):75-79.
有潜力的治疗方法
75Falkeis-VeitsC,-malignantHelicobacterpylori-
除上述治疗方案外,以下几种设想同样值得期associateddiseases[J].AdvExpMedBiol2019,1149:
待。乙氧唑酰胺(EZA)因具有治愈胃溃疡的额外121-134.
,,,
作用而在Hp研究领域引起了关注。研究显示,
diagnosticmethodsandadvancesinHelicobacterpylori
用EZA可使98%患者的溃疡愈合,更为重要的是,
diagnosticsintheeraofnextgenerationsequencing[J].WorldJ
治疗后年,试验组患者的溃疡复发率()明显
211%Gastroenterology,2019,25(32):4629-4660.
低于传统抑酸药治疗组患者(34%~79%),这与抗7李勤琴,[J].检验
生素的疗效相近[38]。研究发现EZA可在体外杀死医学与临床,2015,12(06):846-847.
Hp[39]。鼠李糖脂(RHL)
eradication:advancesversussideeffects[J].CurrPharmDes,
物膜结构,还可抑制细菌黏附。与RHL联合应用
2014,20(28):4501-4509.
可显著提高抗生素破坏生物膜的能力,尤其是
Hp9SuganoK,TackJ,KuipersEJ,
RHL与阿莫西林及PPI联合应用可破坏95%以上reportonHelicobacterpylorigastritis[J].Gut,2015,64(9):
的Hp生物膜,提示RHL可用作抗Hp的抗生素1353-1367.
,,,
佐剂[40]。此外,抗肿瘤药物衍生物AS-
pylorieradicationonearlystagegastricmucosa-associated
了选择性的抗Hp作用,且对肠道菌群无任何影
lymphoidtissuelymphoma[J].ClinGastroenterolHepatol,
[41]
响。药用植物近年来亦被发现可尝试用于抗Hp2010,8(2):105-110.
感染的治疗中。临床前研究表明,姜黄素、槲皮素11刘文忠."第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告"解读[J].
和大蒜素因存在抗Hp活性而成为胃癌治疗的良好胃肠病学,2017,22(6):321-324.
候选药物,但后续仍需开展大量临床试验以确认其12GaoC,DuSY,FangL,
treatmentofinfectionbasedonmolecularpathologicantibiotic
有效性[42]。
resistance[J].InfectDrugResist,2020,13:69-79.
结语
813LiouJM,LeeYC,
Hp的危害不仅限于消化系统,大多数情况下infectionanditslong-termimpactsongutmicrobiota[J]J
建议早期根除。然而,根除Hp的传统治疗方案因GastroenterolHepatol,2020,35(7):1107-1116.
,,,
地区、Hp感染率、成本-效益考量、抗生素耐药性、
antibioticsusceptibilityeffective?amulticenter,open-label,
CYP2C19基因SNP而使Hp根除率存在差异[43]。
randomizedtrial[J].FrontMed,2020,14(1):43-50.
在后抗生素时代,VPZ、三合一胶囊、益生菌、抗菌15LeeJH,AhnJY,ChoiKD,
肽,以及疫苗和新型抗生素的研发具有抗Hp的潜resistancemappingofHelicobacterpyloriinKorea:A
力,且效果优于传统疗法,具有广阔的应用前景。prospectivemulticenterstudy[J].Helicobacter,2019,24
然而,上述治疗方法目前仍存在局限性,需要深入(4):e12592.
16VaraM,DráczL,KolbenheerE,
探究和不断优化,期待在不久的未来寻找到成本gyp
traditionaltripleandanewbismuth-containingquadruple
低、根除率高且不良反应少的感染治疗方案。
Hptherapyinthefirst-lineeradicationofHelicobacterpylori[J].
OrvHetil,2019,160(34):1340-1345.
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万方数据
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