格列美脲增敏机制课件.ppt

亚莫利®双重作用机制
生理性促胰岛素分泌
亚莫利®双重作用机制
亚莫利®独特结合位点:快速结合,迅速解离
亚莫利®与磺酰脲受体65kDa亚单位结合,
与传统磺脲类的结合位点(140kDa亚单位)不同,快速结合,迅速解离
Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.
4
亚莫利®具有独特的药代动力学快速降糖,低血糖发生少
一项体外实验,采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞的结合和解离速度,以明确亚莫利®和格列苯脲与受体结合和解离动力学的不同
迅速解离、低血糖少
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
分钟
亚莫利®
格列苯脲
100
80
60
40
20
结合的 3H 磺脲类(%)
3H磺脲类与β细胞的解离动力学
结合的 3H磺脲类
(最大% )
亚莫利®
格列苯脲
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
分钟
80
60
40
20
100
3H磺脲类与β细胞的结合动力学
快速结合、快速起效
Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta 1994;1191(2):267-77.
亚莫利®与受体的解离速度比
格列苯脲快8-9倍
亚莫利®与受体的结合速度比
-3倍
50%
50%
5
亚莫利®生理性促胰岛素分泌
Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41.
一项体外实验,研究亚莫利®对人体胰岛细胞的作用,将分离的胰岛细胞放入不同浓度的亚莫利®和葡萄糖中培养
在每一葡萄糖浓度下,评估0、 1、10、100 µmol/L亚莫利®对胰岛素分泌的影响,以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和亚莫利®的反应
葡萄糖浓度
(mmol/L)
胰岛素分泌量
(µU/islet/45min)
0

1

2

3
100
10
1
0

5
10
20
亚莫利®浓度
(µmol/L)
在生理情况下,胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加
当葡萄糖浓度低时,胰岛素分泌量并没有随着亚莫利®浓度的增加而显著增加
亚莫利®血糖依赖性促进胰岛素分泌
正常胰腺
6
亚莫利®同时改善第一和第二相胰岛素分泌
500
400
300
200
100
0
血浆胰岛素水平(pmol/L)
高糖钳夹试验
对照组
治疗后
治疗前
11例2型糖尿病患者和7例正常人对照
亚莫利® :2~16mg/天
Korytkowski M, et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11.
一项评价亚莫利®对T2DM患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究
入选了11例肥胖的T2DM患者,在用亚莫利®治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验
160

180
200
220
240
260
280
300
时间(min)
7
增加胰岛素敏感性
亚莫利®双重作用机制
P
细胞膜
胰岛素
胰岛素受体
GSK-3β
糖原
合成
脂肪
合成
PKB
PI3K
IRS
P
胰岛素受体底物
磷酸化
磷脂酰肌醇-3激酶
蛋白激酶B
糖原合成激酶-3
葡萄糖
在正常情况下
位于(肌肉或脂肪)细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活,使IRS磷酸化
磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信号通路激活GSK-3β,促进脂肪与糖原合成的同时,使GLUT4转位至细胞膜上,使葡萄糖进入细胞
GLUT4转位至细胞膜
葡萄糖
正常情况下,胰岛素刺激后显著增加IRS磷酸化
p<
p=NS
正常组
2型糖尿病组
一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究,正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后,免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。
J. Cusi K,et Clin ;105(3):311-20.
9
细胞膜
胰岛素
胰岛素受体
IRS
P
胰岛素受体底物
磷酸化
葡萄糖
在2型糖尿病患者中
胰岛素不能完全的使IRS磷酸化,导致GLUT4转位能力下降
不但使脂肪与糖原合成的能力下降,而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力,这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因
P
GSK-3β
糖原
合成
脂肪
合成
PKB