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嘧啶代谢紊乱
先天性酶缺陷或后天性药物、食物影响所致嘧啶代谢产物在血液或尿中增加的现象。嘧啶是间位上有两个氮原子的六员杂环有机化合物,亦称间二氮杂苯。与嘌呤一样,其衍生物构成人体核苷酸中的含氮碱(碱基)。组成RNA分子的嘧啶主要为尿嘧啶及胞嘧啶,组成DNA分子的嘧啶碱主要为胸腺嘧啶及胞嘧啶,有些核酸中还含5-甲基胞嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶等甲基化的嘧啶。
嘧啶的代谢嘧啶核苷酸的合成方式是先构成嘧啶环,嘧啶环再与磷酸核糖连接。以尿嘧啶核苷酸的合成途径为例(见图[嘧啶核苷酸的合成途径及其调控┈反馈抑制遗传性乳清酸尿症的酶缺陷处]):最先由谷氨酰胺与二氧化碳(CO)在消耗两个三磷酸腺苷(ATP)的情况下,由氨甲酰磷酸合成酶催化生成氨甲酰磷酸(CAP),继而氨甲酰磷酸与天门冬氨酸在天门冬氨酸转氨甲酰酶催化下,生成氨甲酰天门冬氨酸(CAA),这可看作嘧啶核苷酸合成的第一步。 CAA由二氢乳清酸酶催化氨甲酰天门冬氨酸脱水生成具嘧啶环的二氢乳清酸(DHOA),DHOA在二氢乳清酸脱氢酶催化下,脱氢即可生成乳清酸(OA),在乳清酸磷酸核糖转移酶催化下,OA与1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP,即图中PP-核糖-P)作用,生成乳清酸核苷酸(OMP),OMP在乳清酸核苷酸脱羧酶催化下脱去羧基而生成尿嘧啶核苷酸(UMP)。其他嘧啶核苷酸均来自UMP。这些一磷酸核苷在酶催化下,以ATP为磷酸供体,相继生成二磷酸及三磷酸核苷。如UMP在磷酸激酶催化下接受ATP的高能磷酸基团而生成二磷酸尿苷(UDP)及三磷酸尿苷(UTP),
UTP经氨基化,即可生成三磷酸胞苷(CTP),CTP又参与形成核酸。来自食物和分解代谢的自由嘧啶在体内嘧啶合成中无实际意义。体内所需的嘧啶均是从头合成的,合成的数量和速度受需求控制。DNA不含尿苷酸而含脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)。dTMP是dUMP甲基化生成,dUMP可来自dUDP水解或脱氧三磷酸胞苷(dCMP)。
核苷酸的生物合成受一系列反馈系统调节。 UMP可抑制氨甲酰磷酸合成酶,也抑制天门冬氨酸转氨甲酰酶,CTP也可抑制天门冬氨酸转氨甲酰酶,更重要的是UMP还可反馈抑制OMP脱羧酶,二氢乳清酸脱氢酶也受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反馈抑制。
嘧啶核苷酸的分解代谢是先去除磷酸和核糖生成嘧啶碱,嘧啶碱在肝内降解。降解产物易溶于水,这点与嘌呤碱不同,嘌呤碱的代谢产物尿酸仅微溶于水。嘧啶环中的脲基碳以形式从呼吸排出,并产生β-丙氨酸(有生理意义,为鹅肌肽、肌肽及泛酸的成分)及β-氨基异丁酸(经代谢进入三羧酸循环)。
嘧啶核苷酸代谢紊乱一些先天及后天因素可致嘧啶合成途径中某些环节的障碍。表现为体内乳清酸积聚过多,尿中排出亦多。遗传性乳清酸尿症患者体内乳清酸中磷酸核糖转移酶及乳清酸核苷酸脱