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盐酸克林霉素合成工艺说明书
克林霉素的合成
工艺设计
设计题目:克林霉素的合成工艺设计(十二)组员:徐文涛王严磊吕功勋彭峰彭颖专业班级:制药10-2班指导老师:姚日升、王淮老师
张盟
设计时间:-
克林霉素合成工艺说明书
0 前言 克林霉素简介
抗生素类药物。为林可霉素的衍生物,自1970年在我国上市。其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。在应用中最常见的不良反应:过敏反应,注射局部刺激和肝功能异常,最严重的是伪膜性肠炎(PMC)。
其结构式为
通用名称:克林霉素
英文名称:Clindamycin
英文别名:ycin Hydrochloride、Cleocin、Clindamycin Hydrochloride
汉语拼音:Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye
中文别名:林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素
CAS NO. 18323-44-9
EINECS 242-209-1
分子式 C18H33CLN2O5S
分子量
:(1)扁桃体炎、克林霉素氯化钠注射液
化脓性中耳炎、鼻窦炎等。(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。(3)皮肤和软组织感染:疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。(4)泌尿系统感染:急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。
(5)其它:骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。:(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。(2)皮肤和软组织感染、败血症。(3)腹内感染:腹膜炎、腹腔内脓肿。(4)女性盆腔及生殖器感染:子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等. 1 工艺概述
任务书中给定的合成路线是以林可霉素为起始原料,先后经过Vilsmeier试剂合成和氯化/醇合成盐两步反应将林可霉素制成克林霉素,其反应方程式为:
Vilsmeier试剂合成 DMF+l
氯化/醇合成盐
C+
H+Cl3COOCOHClCl
N=C
Et+Cl+ DMF1,2-dichlorethane/BHT
首先DMF和三光气反应合成Vilsmeier试剂,然后将得到的Vilsmeier试剂与林可霉素、1,2—二氯乙烷反应生成克林霉素,产率为90%。
2 工艺设计
其工艺流程框图如下:
3 物料
恒算基本过程
资料查得实验具体步骤如下:
将1,2 - 二氯乙烷(100 mL)和DMF(66ml)搅拌降温,在搅拌下,将固体光气(90克)溶入到二氯乙烷(250 ml)中,在 0 ~ 5 ℃下,将固体光气的二氯乙烷溶液滴到上述1,2 - 二氯乙烷和DMF的混合溶液中, h,在 0 ~ 5 ℃下加入盐酸林可霉素(60克),保温反应 2 h。用 2 h 自然升温到室温,然后采用阶梯升温的方式以 3 ~ 4 h 时间范围内到 60 ℃进行回流反应,保温反应 10 h,反应液呈深黄色,TLC 检测至反应中原料点消失。将反应液用冰水缓慢降温到10℃以下,在20 ℃下缓慢滴加液体烧碱的水溶液(400 mL)直到pH = 10. 5 ~ 11. 0。在室温下继续水解2 h,然后用稀盐酸缓慢调到pH = 7 ~ 8 过夜。降温到 10 ℃以下,用稀盐酸调到 pH = 0. 5 ~ 1. 0,静置分层,留住水层(上层) ,二氯乙烷层( 下层) 用 pH = 1 的酸水(100 mL)分别萃取 2 遍,合并 3 次的水层。加入二氯乙烷(200 ml
),用液体烧碱的水溶液(400 mL)调 pH = 10 ~ 11,静止 2 h。上层( 水层) 用二氯乙烷(50 mL+50 mL)萃取分层。合并 3 次二氯乙烷层,加入纯化水(200 ml)反洗,静置分层,合并二氯乙烷层,将合并的二氯乙烷层用饱和的食盐水洗至中性。加无水硫酸钠(10克)干燥澄清,过滤,50 ℃下用活性炭(3克)脱色 30 min,过滤,在 70 ℃和- ~ - 条件下,减压蒸馏至浅黄色的粘稠状油状物,得到克林霉素游离碱。以上油状物用乙酸乙酯(100 mL)溶解,60 ℃下用活性炭(3 g)脱色 h,加入无水乙醇(150 mL),滤液加浓盐酸调 pH = 1 以下,生成白色沉淀,置冰箱过夜,析出白色的固体,滤饼用乙酸乙酯(70 mL)洗白,并在 60 ℃下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。盐酸克林霉素用