2012CB911200-G-端粒相关蛋白对人类重大疾病作用机制的研究.doc

项目名称:
端粒相关蛋白对人类重大疾病作用机制的研究
首席科学家:
刘俊平杭州师范大学
起止年限:

依托部门:
浙江省科技厅
一、关键科学问题及研究内容

利用新技术和有效的模式生物,针对目前端粒相关蛋白的研究现状,结合我国生物医学的发展需求,拟解决如下关键科学问题:
端粒相关蛋白的筛选和功能研究
筛选鉴定新的端粒相关蛋白,构建端粒相关蛋白互作网络,阐明新蛋白对端粒长度和端粒酶活性的调控机制。对新的端粒相关蛋白进行结构分析,开展重组端粒蛋白复合物研究,揭示调控端粒功能的蛋白复合物的结构和功能。
端粒相关蛋白和细胞分化的关系
研究不同类型细胞分化过程中端粒相关蛋白和基因表达之间的调控关系,阐明端粒相关蛋白调节细胞分化的分子机制,以及端粒相关蛋白异常引起细胞分化障碍的病理基础。
端粒相关蛋白对细胞衰老的调控机制
研究端粒相关蛋白调控细胞衰老的方式和分子机制,以造血干细胞为模型揭示端粒相关蛋白对成体干细胞衰老的调控机制。
端粒相关蛋白在恶性肿瘤发生中的调控机制
研究蛋白激酶及信号转导通路对端粒相关蛋白的调节,在蛋白质和基因水平发现调控端粒相关蛋白的新机制和方法,为抗衰老研究和防治恶性肿瘤提供新的靶点和思路。
端粒相关蛋白在特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)中的作用
研究端粒相关蛋白(尤其是端粒酶)表达及活性异常和IPF的关系,包括端粒相关蛋白POT1和TPP1对端粒酶的直接调节作用及TGFb1-Smad3的间接调节作用。
2 主要研究内容
针对以上关键科学问题,本项目拟开展以下研究内容:
应用先进的技术平台(双荧光分子互补BiFC技术)、蛋白质组学技术和生物信息学平台,规模化地系统筛选和鉴定一批新的人类端粒相关蛋白,阐明新蛋白与端粒体六个蛋白成分的相互作用机制,及其对端粒长度和端粒酶活性的调控机制。在分子水平上建立和完善人端粒相关蛋白的相互作用网络,对鉴定出的关键新蛋白进行结构分析并研究端粒蛋白复合物相互作用的分子机制。
研究不同类型细胞分化过程中端粒及其相关蛋白的变化和作用,剖析端粒及其相关蛋白对细胞分化的作用和机制。研究端粒相关蛋白在人类胚胎干细胞分化中的作用和相应机制,为细胞衰老和癌症的防治提供理论基础;了解端粒相关蛋白在造血细胞分化中的作用,为认识免疫衰老的分子机理提供实验数据。
研究端粒相关蛋白对细胞衰老信号网络的作用。利用细胞模型和基因敲除小鼠模型,研究端粒相关蛋白对体细胞及造血干细胞衰老的作用机制,揭示端粒结合蛋白对端粒酶活性和端粒DNA高级结构的影响,阐明端粒结合蛋白与复制性衰老和细胞癌变的关系,观察端粒酶结合蛋白对细胞增殖和干细胞自我更新能力的影响,为抗衰老研究提供细胞生物学方面的实验依据。
研究端粒相关蛋白在肿瘤发生和发展中的调控机制,着重阐明蛋白激酶及信号转导通路对端粒相关蛋白的调节机制;分析调节端粒酶启动子区染色质构象重塑的表观遗传学机制,为以端粒酶为靶标的抗肿瘤治疗提供新的策略。
研究端粒相关蛋白在特发性肺纤维化的活检样品中表达水平、活性及端粒长度。分析TGFβ1受体和下游Smad3通过调节端粒相关蛋白在特发性肺纤维化中的作用,为分子病理诊断和基因治疗靶点提供理论依据。
二、预期目标
本项目的总体目标:
通过对端粒相关蛋白的研究,在理论上阐释端粒长度和端粒酶活性调节的分子机制;在技术方法上为其它相关蛋白质研究提供可以借鉴的新方法新技术;在应用策略上探索端粒相关蛋白在抗衰老和防治某些重大疾病方面的新路线新手段。以此推动我国在端粒生物学特别是端粒酶调控研究领域达到,并以本项目为纽带,集中国内相对散在的优势力量,促进多学科、多院校的合作和交流,重点攻关,实现端粒生物学和端粒相关蛋白与疾病等研究的跨越式发展。
五年预期目标:
在分子水平上建立和完善端粒相关蛋白作用网络。筛选和鉴定6~8个新的关键的人类端粒调控蛋白。
阐明新端粒蛋白与其它已知端粒相关蛋白的相互作用机制,及其对端粒长度和端粒酶活性的调控机制。
对3~4个新发现的关键端粒相关蛋白进行晶体结构解析,发现端粒调控蛋白的新靶点和机制。
揭示不同类型细胞分化过程中端粒相关蛋白和基因表达之间的调控关系,阐明端粒相关蛋白异常在细胞分化过程中的作用和机制。阐明端粒酶调节与细胞分化的因果关系。
揭示端粒相关蛋白对体细胞及造血干细胞衰老的作用机制。
阐明不同的端粒相关蛋白异常在特发性肺纤维化疾病中的作用。
阐明端粒相关蛋白在宫颈癌细胞中基因表达和蛋白质磷酸化的机制。
在论文40篇以上。包括在影响因子大于10的杂志上发表论文5~10篇,在影响因子大于5的